Как сделать эффективную противовирусную вакцину

Подходящую иммунную мишень у вирусных белков ищут с помощью методов математической лингвистики.

Вакцина учит иммунитет вовремя распознавать возбудителя болезни – до того, как он развернётся в полную силу. Для этого берут мёртвого или полуживого возбудителя и показывают иммунной системе, чтобы она запомнила, как он выглядит. Когда в организме появится настоящий живой патоген, иммунная система его быстро уничтожит. Другой вариант: взять молекулу или кусок молекулы – например, фрагмент вирусного белка. Иммунитет запомнит эту молекулярную особенность вируса и сразу узнает его, если он сам появится.

У коронавируса иммунитет в первую очередь замечает «коронные» белки, торчащие на поверхности вирусной частицы и помогающие вирусу проникнуть внутрь клетки. (Иллюстрация: Yuri Samoilov / Flickr.com) 

Открыть в полном размере

Проблема в том, что некоторые вирусы сильно меняются, то есть мутируют. Поэтому у нас до сих пор нет вакцины от ВИЧ, и поэтому от гриппа приходится регулярно прививаться заново. Вирусные белки устроены так, что вирусы могут позволить себе довольно сильные изменения в них, притом что белки будут продолжать работать, как надо. Но для иммунитета это катастрофа: вот только иммунные клетки запомнили, как выглядит тот или иной вирусный белок, какие антитела против него работают, как он уже изменился. Поэтому же организм не в состоянии самостоятельно победить тот же ВИЧ. Иммунная система не поспевает за изменчивостью вируса: пока она изобретает антитела против одних генетических вариантов, уже вовсю плодятся другие, против которых прежние антитела не работают.

Но тут нужно учитывать две вещи. Во-первых, белок – огромная молекула, и иммунные клетки запоминают не весь вирусный белок целиком, а какую-то его часть. Во-вторых, в белковой молекуле есть разные области, и не все они могут легко меняться. Есть участки, которые легко мутируют, и на функции всей молекулы в целом это почти никак не сказывается. А есть участки, которые меняются очень медленно – мутации в них приводят к тому, что весь белок выходит из строя, и вирус оказывается нежизнеспособным.

Если бы мы умели находить такие зоны в вирусных белках, которые вирусы не любят менять, то можно было бы создать эффективные вакцины даже против очень изменчивых вирусов. Нужно было бы взять эту неизменную часть белковой молекулы и натренировать на неё иммунитет. Но как найти в вирусном белке такую неприкосновенную зону? Сотрудники Массачусетского технологического института воспользовались для этого вычислительным методом, применяемом в так называемой обработке естественного языка – большом направлении искусственного интеллекта и математической лингвистики.

Методы обработки естественного языка среди прочего анализируют, насколько часто те или иные слова стоят рядом друг с другом. И в дальнейшем, если машина будет знать частоту совместного употребления слов, она сможет более-менее правильно дополнить недописанное предложение. Например, представим, что во фразе «мама мыла раму» нет слова «мыла».

Искусственный интеллект, обученный методами обработки естественного языка, подставит туда глагол «красила», или «мыла», или, в конце концов, «ремонтировала» – но при этом не подставит туда глаголы «ела», «говорила», «думала» и пр.

Те же принципы было решено использовать при анализе генетических последовательностей, кодирующих вирусные белки. В генетической последовательности есть зоны, которые терпят много разных мутаций, но вся молекулы в целом остаётся «осмысленной» – то есть белок остаётся функциональным. И есть другие зоны, где мутации почти недопустимы. Машинный алгоритм тренировали искать те участки в вирусных белках, которые способны сильно меняться, для чего использовали 60 тыс. последовательностей от ВИЧ, 45 тыс. последовательностей от вируса гриппа и 4 тыс. коронавирусных последовательностей. (На всякий случай уточним, что это не значит, что у ВИЧ есть 60 тысяч белков, просто один и тот же белок кодируется последовательностью, которая допускает множество мутаций в разных комбинациях.) Смысл обучения был в том, чтобы искусственный интеллект смог потом уже в незнакомом белке отличить неприкосновенные последовательности от свободно мутируемых.

После обучения машине предложили проанализировать три белка от ВИЧ, вируса гриппа и коронавируса SARS-CoV-2. Все три белка сидят в оболочке вирусов и отвечают за контакт и внедрение в клетки, и именно их в первую очередь видит иммунитет. В каждом из трёх алгоритм нашёл наименее изменчивые части, которые могли бы стать материалом для эффективной долгоиграющей вакцины. Иммунитет, натренированный узнавать малоизменяемые фрагменты вирусных белков, будет уничтожать вирусы вне зависимости от того, какие мутации появились у них в изменяемых частях.

На самом деле, такие выгодные мишени в белках вируса гриппа и ВИЧ ищут давно. В статье в Science говорится, что результаты машинного поиска вполне согласуются с теми результатами, которые здесь уже есть. Иными словами, такой подход вполне годится для проектирования вакцин – в том числе и для вакцин против нового коронавируса.

Впрочем, не стоит забывать, что «малоизменяемые фрагменты молекулы» – не значит «неизменяемые». Даже в них рано или поздно могут появиться мутации, которые сохранят структуру белка, но опять же сделают его невидимым для иммунных клеток. Правда, такие мутации могут появиться очень и очень нескоро. Зная биологию вируса и то, как он меняется во времени, можно предсказать, стоит ли бояться такого оборота событий.

С другой стороны, другая проблема с вакцинами против неизменяемых частей вирусного белка может заключаться в том, что такие неизменяемые части скрыты в глубине молекулы. И даже если мы обучим иммунную систему их распознавать, не факт, что антитела смогут обнаружить их в настоящем белке настоящего вируса. В этом случае желательно искать такие участки вирусных белков, которые были бы не просто малоизменяемыми, но до которых ещё могли бы добраться антитела.

Автор: Кирилл Стасевич