Нобелевка по медицине - за борьбу со старением

Вчера в Стокгольме были объявлены имена лауреатов Нобелевской премии в номинации «Медицина и физиология». За награду боролись канадские доктора Эрнст Маккаллох и Джеймс Тилл, выявившие кровяные стволовые клетки; француз Пьер Шамболь и американцы Роналд Эванс и Элвуд Дженсен, занимающиеся ядерными гормональными рецепторами; американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак, открывшие энзим, который помогает синтезировать теломеры на концах хромосом, и Роберт Редер, изучивший ферменты, задействованные в процессах синтеза рибонуклеиновых кислот.

И вот в 13.30 по московскому времени Нобелевский комитет объявил победителей. Ими оказались Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак, которым присудили премию в размере 10 млн шведских крон (975 тыс. евро) за работу в области исследования механизмов старения клеток и защиты хромосом. По словам членов Нобелевского комитета, премия по физиологии и медицине присуждена трем ученым, которые ответили на один из острейших вопросов в биологии: каким образом можно полностью скопировать хромосомы во время клеточного деления и как в этом случае защитить их от деградации. Нобелевские лауреаты показали, что ключ к победе над старением лежит на концах хромосом - в теломерах и формирующем их ферменте теломеразе.

Длинные нитевидные молекулы ДНК, которые несут наши гены, упакованы в хромосомы, а теломеры, в свою очередь, являются «первой и последней буквой» в хромосомной цепочке. Отличительной особенностью теломеры от других участков хромосом является отсутствие способности к соединению с другими хромосомами. Таким образом, теломера несет защитную функцию, не давая отдельным хромосомам «подключаться» друг к другу и образовывать мутационные соединения. А уникальная последовательность ДНК в теломерах уберегает хромосомы от деградации. Однако в каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого конца.

Данный феномен носит название концевой недорепликации и является одним из важнейших факторов биологического старения. Между тем существует специальный фермент - теломераза, который при помощи собственной РНК-матрицы достраивает теломерные повторы и удлиняет теломеры, отодвигая процесс естественного старения. Однако активна теломераза только в стволовых и половых клетках, в других же дифференцированных клетках фермент заблокирован. Таким образом, чем быстрее происходит сокращение теломеры, тем быстрее наступает старение организма, а чем интенсивней выработка теломеразы, тем эффективнее можно отодвинуть угасание клеток.

Принцип работы теломеры состоит в том, что, когда клетка собирается разделиться, молекулы ДНК, содержащие четыре основания, которые формируют генетический код, копируются ферментами полимеразы ДНК. Однако крайние фрагменты ДНК не могут быть скопированы, из-за чего хромосомы всякий раз при делении должны сокращаться, а, значит, срок их жизни постепенно уменьшается. Метод борьбы с клеточным старением был описан, когда нынешние нобелевские лауреаты выяснили, как теломера функционирует, и нашли фермент, который может скопировать концевые участки хромосом.

«Первые результаты, которые были изданы еще в 1982 году, были поразительны, - говорит Элизабет Блэкберн. - Последовательность ДНК теломеры защищала минихромосомы от деградации.

Способность теломер одного организма (ресничных инфузорий) защищать хромосомы в совершенно другом организме (дрожжах), продемонстрировала существование ранее непризнанного фундаментального механизма. Позже стало очевидно, что ДНК теломер с их характерной последовательностью присутствуют в большинстве растений и животных, от амебы до человека».

Затем ученые начали исследовать, какие роли теломера могла бы играть в клетке. Группа Джека Шостака исследовала клетки дрожжей с мутациями, которые привели к постепенному сокращению теломер. Элизабет Блэкберн и ее сотрудники наблюдали подобные эффекты в ресничных инфузориях. В обоих случаях это привело к преждевременному клеточному старению. Такие клетки росли плохо и в конечном счете прекратили делиться. Напротив, функциональные теломеры, внедренные в ДНК простейших, предотвращали хромосомное повреждение и задерживали клеточное старение. Позже группа Кэрол Грейдер установила, что старение клеток человека также может быть отсрочено благодаря теломеразе. Исследование в этой области также показало, как именно теломеры «останавливают время». Оказалось, что последовательность ДНК в теломере привлекает белки, которые формируют защитную оболочку вокруг хрупких краев ДНК, не давая ей разрушаться.

Изучая природу теломер, Элизабет Блэкберн и Джек Шостак установили ряд закономерностей. Например, самые жизнеспособные раковые клетки отличаются постоянной выработкой теломеразы. Большинство нормальных клеток делятся довольно редко, поэтому их хромосомы не подвергаются риску быстрого истощения, следовательно, они не требуют интенсивной выработки теломеразы. У раковых же клеток есть способность делиться бесконечно и при этом сохранять теломеры. Объяснение такой живучести стало очевидным с новым открытием: раковые клетки просто обладают повышенно выработкой теломеразы. В связи с этим ученые предложили качественно новый способ лечения рака на генетическом уровне. Для того чтобы победить злокачественные новообразования, достаточно остановить в этих клетках выработку теломеразы, и опухоль усиленным делением убьет сама себя. Подобное предложение уже находится на стадии реализации - проводятся клинические испытания и разрабатываются вакцины, направленные против клеток с усиленной теломеразовой деятельностью.

В то же время открытие позволит избавиться и от другой стороны медали - от последствий низкой теломеразовой активности, лежащей в основе многих генетических заболеваний с неконтролируемой гибелью клеток. Недостаточность этого фермента обуславливает возникновение таких наследственных заболеваний, как врожденная апластическая анемия, при которой недостаточное клеточное деление в стволовых клетках костного мозга приводит к серьезному сокращению количества полноценных эритроцитов в крови, а также к кожным и легочным патологиям.

«Заслуга ученых, получивших Нобелевскую премию, состоит в открытии фундаментального механизма в клетке, использование которого стимулирует развитие новых терапевтических стратегий. Открытия Блэкберн, Грейдер и Шостака добавили новое измерение к нашему пониманию клетки, пролили свет на механизмы болезни и стимулировали развитие потенциально новых методов лечения», - охарактеризовал значение открытия Нобелевский комитет.