Куда уходят \"чудные мгновенья\"?

Исследовательская группа из Калифорнийского университета (University of California, Los Angeles) под руководством Дэвида Глэнзмана (David Glanzman) получила новые данные о деталях синаптической передачи в организме морского зайца (Aplysia), позволяющие полнее представить механизм формирования долговременной памяти.

Впервые гипотезу о химической передаче сигнала между нейронами с участием особых веществ-посредников - нейромедиаторов - выдвинул английский ученый Т. Эллиот (T. Elliott) еще в 1904 году. Затем благодаря работам австрийского физиолога Отто Леви (Otto Loewi), английского физиолога Генри Дейла (Henry Dale) и русского физиолога Александра Самойлова эта идея нашла экспериментальное подтверждение. В 1936 году Леви и Дейл были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине "за исследование химической природы передачи нервного импульса". С тех пор и до настоящего времени механизм межнейронного взаимодействия является одной из важнейших областей нейробиологии.

Стоит напомнить, что в отличие от других клеток организма нейроны обладают длинными отростками (аксонами и дендритами), позволяющими им контактировать между собой и с окружающими клетками (у млекопитающих длина аксонов может быть более метра). Концентрация некоторых ионов (в первую очередь ионов калия, натрия, кальция и хлора) внутри отростков и в окружающей их среде различна. За счет этого появляется разность потенциалов по отношению к мембране аксона. Ионы могут проникать внутрь отростков и выходить из них через специальные белковые ионные каналы, пронизывающие внешние стенки аксонов. Таким образом, вдоль аксона одного нейрона нервный импульс передается как электрический сигнал: в виде изменения разности потенциалов (сами ионы вдоль отростка не перемещаются, а служат только для создания электрического напряжения). Скорость распространения такого электрического импульса у разных организмов и в различных группах нейронов одного организма колеблется в широких пределах и может достигать нескольких сотен метров в секунду. Рекордсменами по этому показателю являются креветки, аксоны которых проводят возбуждение со скоростью выше 200 м/с.

Передача сигнала между нейронами осуществляетсяс помощью синаптических контактов (синапсов). Синапс представляет собой место взаимодействия окончаний отростков через небольшой зазор (синаптическую щель). Как только электрический импульс достигает синапса, в аксон передающего нейрона (пресинаптического) устремляются ионы кальция, запускающие выделение нейромедиатора в синаптическую щель. Затем молекулы медиатора диффундируют к отростку принимающего сигнал нейрона (постсинаптического). На принимающей стороне находятся белковые рецепторы для молекул медиатора, которые одновременно являются ионными каналами, впускающими ионы внутрь отростка. Присоединение молекул медиатора к рецепторам-каналам постсинаптического нейрона открывает их для ионов, вследствие чего происходит изменение электрического потенциала, и сигнал перемещается дальше уже снова в виде электрического импульса. Описанный механизм характерен для прямой (или быстрой) синаптической передачи, а соответствующее действие медиаторов было названо ионотропным. Быстрая передача призвана обеспечивать немедленную реакцию нервной системы на внешние воздействия. В организме человека быстрая синаптическая передача отвечает за регулирование восприятия, движений, речи.

В начале 1970-х годов было показано, что некоторые нейромедиаторы, такие как серотонин, норадреналин, дофамин, действуют в нервной системе по механизму, совершенно отличному от быстрой синаптической передачи. Американский биохимик Пол Грингард (Paul Greengard) установил, что эти медиаторы не просто изменяют мембранный потенциал, а на глубоком уровне влияют на обмен веществ в самом нейроне, приводя к длительным изменениям в способности синапсов проводить сигналы. Это явление было названо непрямой (или медленной) синаптической передачей, ответственной за такие сложные свойства нервной системы, как эмоции и память. Эффекты, связанные с медленной передачей, получили название метаботропные. Позднее американский физиолог Эрик Кендел (Eric Kandel), тоже выбравший в качестве объекта исследований морского зайца, установил ключевые стадии формирования кратковременной и долговременной памяти по механизму медленной синаптической передачи. Оказалось, что при относительно слабом входящем стимуле метаботропные медиаторы, проникая в постсинаптический нейрон, вызывают изменение структуры белковых ионных каналов, тем самым изменяя восприимчивость нейронов к импульсам и эффективность передачи сигнала синапсами.

Эти структурные изменения могут сохраняться довольно долго (от нескольких минут до нескольких дней). Так формируется кратковременная память. По прошествии некоторого времени каналы могут снова принять первоначальную форму, и слабый стимул, вызвавший их, будет "забыт". Если стимул сильный, то нейромедиатор через каскад биохимических реакций дает сигнал ядру нейрона запустить синтез новых белков, под действием которых может меняться структура самого синапса (например, увеличивается площадь синаптического контакта) или начаться рост новых отростков для формирования дополнительных межнейронных связей. Такие изменения структуры могут сохраняться до конца жизни организма, являясь материальным носителем его долговременной памяти. Медленная синаптическая передача выполняет модулирующую функцию, она прокладывает новые пути для распространения сигналов быстрой передачи. Некоторые из них остаются "тропинками", другие превращаются в "скоростные шоссе". В 2000 году Грингард и Кендел совместно со шведским фармакологом Арвидом Карлсоном (Arvid Carlsson) были удостоены Нобелевскойпремии по физиологии и медицине в первую очередь за открытие и исследование медленной синаптической передачи.

Интересно, что ключевые стадии формирования памяти примерно одинаковы у различных организмов. Поэтому механизмы, установленные на примере моллюсков, могут быть с высокой степенью достоверности перенесены и на млекопитающих, в том числе на человека. Кроме того, нервная система моллюсков достаточно проста, чтобы приблизиться к пониманию взаимодействия ее частей и формирования памяти (условных рефлексов). Так, центральная нервная система морского зайца состоит всего из 20 тысяч нервных клеток, причем некоторые из них можно увидеть невооруженным глазом (для сравнения, головной мозг человека содержит около 100 млрд. нейронов, каждый из которых в среднем образует 10 тысяч синапсов с другими нейронами). Именно этим объясняется интерес нейробиологов к аплизии. Моллюск многие годы является одним из основных объектов нейробиологических исследований (например, группа Глэнзмана "верна" аплизии уже четверть века).

Исследуя биохимические глубины процесса запоминания у морского зайца, калифорнийские ученые наткнулись на доселе неизвестное явление. Оказалось, что присоединение серотонина к постсинаптическому нейрону вызывает в последнем увеличение содержания ионов кальция. Затем эти ионы выделяются в синаптическую щель и мигрируют обратно к пресинаптической нервной клетке. Там ионы запускают процесс синтеза белков, которые также принимают участие в регулировании долговременного изменения структуры синапсов и образования новых связей. Таким образом, Глэнзман с сотрудниками открыли обратную передачу сигнала от принимающего нейрона к передающему, происходящую в ответ на прямой нейромедиаторный сигнал. То есть, согласно результатам этого исследования, чтобы запустить вышеописанные процессы формирования долговременной памяти, мало дать "классический" прямой сигнал, нужно еще дождаться ответа в виде потока ионов кальция. Зачем нужна эта дополнительная стадия? По мнению Глэнзмана, такой механизм предотвращает долговременные изменения синапсов по "неуважительной" причине,то есть играет роль своеобразного фильтра, отсеивающего внешние стимулы, "недостойные" быть зафиксированными механизмом долговременной памяти. Обратный кальциевый сигнал - это своего рода подтверждение о запуске синтеза молекулярных структур, необходимых для сохранения информации в долговременной памяти - так мозг выбирает из всего потока важную информацию.

Пока не ясно, все ли метаботропные нейромедиаторы вызывают обратный сигнал или только серотонин. Неизвестен в деталях и механизм включения синтеза белка ионами кальция в пресинаптической клетке: по данным лаборатории UCLA, такое явление наблюдается впервые. Чтобы ответить на эти вопросы, сейчас активно ведутся исследования. Но ответы, скорее всего, приведут к новым вопросам, и так снова и снова... Во всяком случае, за более чем вековую историю изучения химической передачи сигналов в нервной системе до сих пор именно так и было.

Результаты исследований калифорнийских биологов опубликованы на сайте журнала Current Biology. Будем надеяться, что итоги работы группы американских ученых войдут в долговременную память научного сообщества.