Растительные родственники холестерина могут дать толчок генной терапии

Инфицированные генами наночастицы, используемые для борьбы с болезнями, работают лучше, когда они включают растительных родственников холестерина, потому что их форма и структура помогают генам добраться туда, где они должны находиться внутри клеток.

Выводы исследователей из Университета штата Орегон, опубликованные сегодня в Nature Communications , важны, потому что многие болезни, которые не поддаются эффективному лечению с помощью обычных лекарств, можно лечить генетически — доставляя нуклеиновые кислоты в больные клетки, чтобы они могли производить правильные белки, необходимые для здоровья.

Эти генетические методы лечения основаны на том, что транспортные устройства достигают пункта назначения с высокой скоростью и эффективно высвобождают свой груз.

Гаурав Сахай, доцент фармацевтических наук в Фармацевтическом колледже ОГУ, изучает наночастицы на основе липидов в качестве средства доставки генов, уделяя особое внимание муковисцидозу.

Муковисцидоз является прогрессирующим генетическим заболеванием, которое приводит к персистирующей инфекции легких и поражает 30 000 человек в США, причем ежегодно диагностируется около 1000 новых случаев.

Более чем три четверти пациентов диагностируются к возрасту 2 года, и, несмотря на устойчивый прогресс в облегчении осложнений, средняя продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом составляет всего 40 лет.

Один дефектный ген — трансмембранный регулятор проводимости муковисцидоза или CFTR — вызывает заболевание, которое характеризуется обезвоживанием легких и скоплением слизи, которое блокирует дыхательные пути.

Два года назад Сахай и другие ученые и клиницисты из ОГУ и Университета здравоохранения и науки штата Орегон продемонстрировали подтверждение концепции новой, улучшенной терапии муковисцидоза: загрузка химически модифицированной РНК-мессенджера CFTR в наночастицы на основе липидов, создание молекулярной медицины.

Подход, основанный на использовании мРНК наночастиц, заставляет клетки вырабатывать правильный белок, позволяя клеткам правильно регулировать транспорт хлоридов и воды, что крайне важно для здоровой дыхательной функции.

Считается, что холестерин, воскообразное вещество, которое организм использует для создания здоровых клеток, обеспечивает стабильность этих генных наноносителей. В последнем исследовании ученые увеличили доставку генов, используя вместо этого растительные аналоги холестерина.

Еще один плюс этих растительных стеролов — это польза для сердечно-сосудистой системы.

Тип наночастиц, используемых для доставки генов в этом исследовании, уже был клинически одобрен; он используется в препарате под торговым названием Onpattro, предназначенном для пациентов с прогрессирующим генетическим состоянием, называемым амилоидозом, который нарушает функцию органов через вредные отложения амилоидного белка.

Сахай и аспирант Сиддхарт Патель, первый автор исследования, обнаружили, что фитостеролы — растительные молекулы, химически сходные с холестерином, — изменяют форму наночастиц от сферических к многогранным и заставляют их двигаться быстрее.

Это важно, потому что, оказавшись внутри клетки, наночастицы нуждаются в маневренности для побега, который они должны совершить: из клеточного компартмента, известного как эндосома, в цитозоль, где доставленные гены могут выполнять свои функции.

«Одна из самых больших проблем в доставке генов заключается в том, что менее 2% наночастиц попадают в цитозоль», — сказал Сахай, который также занимает должность преподавателя в OHSU. «Если вы увеличите дозу, чтобы получить больше генов, теперь у вас есть проблемы с токсичностью, плюс стоимость возрастает. Но форма наночастиц меняется из-за этих естественных аналогов холестерина, а новая форма помогает им лучше доставлять гены. Аналоги увеличивают доставку генов в 10 раз, а иногда и в 200 раз».

Находка может быть использована для создания вдыхаемых частиц, которые могут преодолевать несколько барьеров в легких у пациента с муковисцидозом , что позволяет пациентам лечиться с гораздо более высокой эффективностью, добавил Сахай.

«В этом последнем исследовании мы выдвинули гипотезу, что с аналоговыми включениями будут изменения формы и изменения в зависимости от того, как наночастицы взаимодействуют с клеткой и как клетка воспринимает их», — сказал Патель. «Например, стерины могут помочь им быстрее добраться до рибосом для трансляции. Это открывает совершенно новую область исследований — форма, структура и состав жидких наночастиц теперь становятся весьма актуальными. Мы просто царапаем поверхность на способ создания LNP с рациональным дизайном, чтобы получить различные свойства для лечения различных заболеваний со специфичностью типа клеток«.