От таблетки один выжил, другой помер. Почему???

Возможно, мы доживем до того, что при лечении людей будут учитывать их наследственность, а также расовую и этническую принадлежность. Речь идет вовсе не о дискриминации по национальному признаку, а о развитии фармакогенетики — науки, которая изучает роль генов конкретного пациента в реакции его организма на разные лекарства и их дозировки. Иными словами, уже в ХХI веке может появиться абсолютно новый индивидуальный подход к страдающим некоторыми заболеваниями. В отдаленной же перспективе медицина полностью станет персонифицированной.

Где родился, там и сгодился
В течение всего времени существования человечества, как биологического вида, идет естественный отбор. Выживают сильнейшие, т.е. наиболее приспособленные к определенным климатическим условиям, к пище, преобладающей в том или ином регионе, к циркулирующим там микроорганизмах Такие факторы постепенно изменяют геном людей, причем мутации идут во благо. В каждом этническом сообществе накапливаются гены, «ответственные» за то или иное свойство организма.

Самый яркий пример — жители Скандинавии, которые могут пить молоко до старости. В их регионе издавна развито молочное животноводство, поэтому в пищеварительной системе каждого финна, датчанина и шведа достаточно фермента лактазы, расщепляющей молочный сахар. А вот у китайцев его практически нет, поэтому только 2—5% из них пьют молоко, не рискуя получить расстройство кишечника.

В Китае не было и нет традиции доить коров. У нас же она появилась позже, чем в скандинавских странах, поэтому 30% наших граждан страдают от лактазной недостаточности. То же самое наблюдается с целиакией (глютеновой энтеропатией) — нарушением пищеварения из-за непереносимости белка злаков глиадина (глютена). У нас зерновые культуры сеяли испокон веков, поэтому целиакия встречается у одного человека на 2—З тыс., а в Ирландии, где их выращивают всего несколько столетий, да и то в основном на корм рогатому скоту, — у каждого из ста.

Практически все знают о том, что у азиатов, коренных народов Севера, американских индейцев меньше перерабатывающих алкоголь ферментов и действуют они медленнее, чем у европейцев. Не столь известна причина этого факта. «Алкогольные гены у них слабее, потому что многие поколения их предков были кочевниками, которые не потребляли спиртных напитков.

Под воздействием среды обитания генетические особенности этносов формировались столетиями. Но в ХХ веке, с развитием техногенной цивилизации, все изменилось. То, что служило для лучшей адаптации индивида к жизни, может обернуться угрозой для здоровья. Так, в древности многие народы постоянно ели растительную пищу, а мясо — изредка, поэтому среди людей широко распространена генетическая склонность к накоплению липопротеидов низкой плотности. «Жадный» ген, способствующий задержке «вредного» холестерина, есть у 15% европейцев и у 40% народов тропических стран. Раньше в голодные времена это спасало жизнь, а сейчас «запасливость» организма становится причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Скрытые закономерности
От генетических особенностей организма зависит и реакция на лекарства. Один и тот же препарат может действовать по-разному на пациентов с одинаковым диагнозом, полом, возрастом, сопутствующими патологиями, но разной расы или этнической принадлежности.

— Определенные гены закрепляются в популяции за время жизни как минимум 3—4 поколений, — рассказывает Алексей Викторов, профессор, руководитель отдела клинической фармакологии с лабораторией функциональной диагностики Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско. — Вот, скажем, славянское население массово мигрировало в Крым из России и Украины в 1944-м, после депортации с полуострова татар. И хотя сменилось уже три поколения крымчан, до сих пор у многих не сформирован генетический механизм адаптации к интенсивной инсоляции, по этому часто регистрируется реакция фоточувствительности при приеме внутрь, например, ибупрофена — возникают зуд, крапивница, покраснение кожи. Есть много подобных фактов, которые надо изучать, обобщать.

Чувствительность к антигипертензивным препаратам тоже имеет этнические различия. Так, у белокожих людей эффективнее лозартан, а у чернокожих — атенолол. Примерно треть азиатов, в частности китайцев, являются носителями мутантного гена, по этому при приеме ими нитроглицерина результат слабо выражен, или же препарат вовсе не снимает приступ стенокардии. К подобным выводам ученые приходят после исследований с участием сотен пациентов. А поводом к их проведению часто служит необъяснимое происшествие. Именно с такого случая фармакогенетика и ведет свое начало как наука.

В 50-е годы в Корее врачи армии США не могли понять, почему препарат примахин защищал белых солдат от малярии, а у чернокожих после его применения возникали гемолиз (разрушение эритроцитов) и обусловленные им анемия и поражение печени. Оказалось, проявились гены, доставшиеся афроамериканцам от предков — рабов, некогда вывезенных в Америку. В организме коренных жителей Черного континента фермент глюкозо-6-фо- сфатдегидрогеназа (Г6ФД), обеспечивающий стойкость эритроцитов к окислению, довольно быстро разрушается. Это ведет к распаду красных клеток крови, которые просуществовали больше 55 дней. Если в них был малярийный пдазмодий, он погибал, и болезнь не развивалась. У чернокожих солдат примахин усилил генетически обусловленную защитную реакцию, что и вызвало патологию.

А у азиатских народов встречается наследственный дефицит Г6ФД, например, в некоторых горных селениях Азербайджана этого фермента мало у 45% населения. Его недостаток может вызвать гемолиз не только при приеме противомалярийных препаратов, но и сульфаниламидных, нитрофуранов, а также хинидина, ацетилсалициловой кислоты и др. Европейцам же наследственный дефицит Г6ФД практически не грозит.

— Любой фермент — это белок, синтез и активность которого запрограммированы генетически, — продолжает Алексей Павлович. — В организме человека около тысячи ферментов. Каждый из них имеет одну или несколько изоформ. Так, у лактактдегидрогеназы четыре изоформы, а у циклооксигеназы — три. Если один из тысячи ферментов имеет дефект в изоформе, это может привести к непредсказуемым последствиям для организма. Но чтобы обнаружить изъян, надо провести миллионы исследований. Когда был расшифрован геном человека, казалось: вот сейчас наука пойдет вперед семимильными шагами. Однако этого не произошло, так как все очень сложно. Генетика и фармакогенетика — это часть молекулярной биологии, а сколько существует молекул, мы даже предполагать не можем. Как сказано в притчах Соломоновых, всякое знание преумножает наши печали.

Ученым еще предстоит объяснить, отчего те или иные заболевания распространены среди одних народов больше, а среди других меньше. На пример, почему японцы с их здоровым питанием и большой продолжительностью жизни в четыре раза чаще болеют раком желудка, чем европейцы; почему распространенность двух мутаций, предрасполагающих к раку молочной железы или яичников, в целом по миру довольно низкая — от 5 до 50 случаев на 10 тысяч женщин, а среди евреек-ашкенази (с европейскими корнями) она распространена настолько, что к 70 годам для носительниц мутантного гена риск рака груди достигает 85%, а рака яичников — 50%; почему при начальном лечении почечной недостаточности, связанной с осложнениями артериальной гипертонии и сахарного диабета, диализ в два раза чаще требуется белым американцам по сравнению с чернокожими. Подобных «почему» еще очень много.

Скажи мне, какой ты ацетилятор...
Врачи часто сталкиваются с необъяснимыми вещами. Например, одному пациенту препарат отлично помогает и хорошо переносится, у другого вызывает побочную реакцию, а у третьего — парадоксальную, противоположную ожидаемой. Возможно, это связано с особенностями метаболизма лекарственных средств, что определяется генетически.

— Примерно 60—70% лекарств ацетилируются, т.е. подвергаются трансформации с участием фермента N-ацетилтрансферазы, — рассказывает Алексей Викторов. — В зависимости от того, с какой скоростью происходит этот процесс, человечество делится на быстрых и медленных ацетиляторов, при чем количество последних возрастает от полюса к экватору. Например, в наших широтах соотношение быстрых и медленных ацетиляторов примерно 50 на 50. Живущие, практически, на «поясе» планеты, египтяне на 90% — медленные ацетиляторы, а среди эскимосов их всего 10,5%. В организме таких людей есть мутантный ген, который определяет снижение активности N-ацелтрансферазы или уменьшение ее количества. На практике это означает, что при приеме медленными ацетиляторами ряда лекарственных средств они будут накапливаться в организме, а значит — возрастет риск побочных эффектов. Таким пациентам надо снижать дозы многих препаратов. И наоборот: быстрым ацетиляторам лекарства следует назначать в дозах выше среднетерапевтических.Определить скорость ацетилирования несложно и относительно недорого. Достаточно провести анализ мочи после приема таблетки сульфадимезина. Если за шесть часов метаболизму подверглось 70% и более принятой дозы, то пациента относят к быстрым ацетиляторам, а если меньше, то — к медленным.

— Еще во времена Союза на базе второй городской детской клинической больницы Киева мы обследовали на скорость ацетилирования несколько тысяч детей Левобережья с бронхообструктивным синдромом и бронхиальной астмой, — продолжает Алексей Павлович. — Это позволило спрогнозировать, каким будет у них течение заболеваний, какие лекарственные средства нельзя назначать конкретному ребенку из-за высокого риска побочных реакций, а какие можно и в каких дозах. Исследования по оценке скорости ацетилирования проводили также киевские фтизиатры, в частности, от носительно изониазида, применяемого для лечения туберкулеза. Анализ по определению скорости ацетилирования вполне мог бы стать рутинным. К сожалению, пока этого не произошло.
Изучена и генетически наследуемая скорость метаболизма лекарств с помощью некоторых ферментов печени из системы цитохрома Р450. Более того, в США с учетом их активности пациентам уже подбирают антидепрессанты, нейролептики, антикоагулянт варфарин и т.д. Генетическое тестирование позволяет, например, назначать варфарин только тем, кому он подходит, в дозировке от 0,5 до 8 мг в сутки, что во много раз повышает эффективность и безопасность терапии.

— Мы к подобным исследованиям так или иначе придем, — убежден Алексей Викторов. — Другого выхода просто нет — жизнь заставит. Да, гены изменить нельзя, но можно многое прогнозировать на популяционном материале. ХХI век — это век фармакогенетики. Вот в России недавно начата масштабная программа, связанная с этой наукой. Многих ученых из стран СНГ пригласили в ней участвовать. У нас работает кафедра фармакогенетики в Национальной медицинской академии последипломного образования. И уже есть практические результаты, которые можно использовать при лечении людей. Другое дело, что масштабы пока не такие, как необходимы. Ну что ж, в нашем отечестве довольно часто даже позитивные вещи происходят не благодаря, а вопреки.

Источник ma-rss.ru