Задержка умственного развития у мужчин - от женщин

Задержка умственного развития имеет разную природу. Иногда она обусловлена грубыми хромосомными нарушениями, как при синдроме Дауна. Но есть случаи наследственной умственной отсталости, которая передается с Х-хромосомой. Это заболевание встречается почти исключительно у мужчин, что объясняется характером наследования. У женщин две Х-хромосомы, и неблагоприятная мутация на одной копии компенсируется нормальным геном на другой копии. Но у мужчин только одна Х-хромосома – от матери, поэтому дефектные гены проявляют свое действие.

Болезнь исследовали ученые, составившие глобальное научное сообщество - более 70 исследователей из Великобритании, Испании, Бельгии, Южной Африки, Нидерландов, Франции, Германии, США, Австралии. Результат их пятилетней работы опубликован в журнале Nature Genetics. «Это самое большое секвенирование ДНК с целью изучения наследственных болезней человека, которое когда-либо проводилось», - говорит руководитель работы профессор Майк Страттон (Mike Stratton) из Института Сенгера (Wellcome Trust Sanger Institute) в графстве Кембриджшир.
Мужская болезнь передается с женской хромосомой

Генетики проанализировали Х-хромосому в 208 семьях, где зарегистрировано два и более случаев умственной отсталости, которая поражает мужчин, но передается по женской линии. Среди них - семьи из Великобритании, других европейских стран, США, Австралии и Южной Африки. В 203 семьях ДНК взяли у мужчин, а в пяти - у женщин-носительниц, которые имели нормальный IQ. Впрочем, как уточнили авторы работы, с генетической точки зрения неважно, чью ДНК они использовали.

В 26,4% случаев умственная отсталость у мужчин была выражена в сильной степени (IQ 20-34), в 46,2% - в средней (IQ 35-49) и в 24,5% - в умеренной (IQ 50-69). Контрольную группу составили европейцы из здоровых семей.

Найти на Х-хромосоме гены, связанные с данным заболеванием, теоретически можно несколькими путями. Ранее ученые уже применяли методы поиска ключевых участков по маркерам - фрагментам ДНК, но полный анализ всей Х-хромосомы до сих пор не проводили. Столь большая команда исследователей впервые в мире смогла провести секвенирование - определение последовательности нуклеотидов в цепи ДНК всей Х-хромосомы в группах наследственно неблагополучных и здоровых семей.

Ученые отсеквенировали 718 генов Х-хромосомы из 829, имеющихся в базе данных. Их задача состояла в том, чтобы выявить все варианты нуклеотидной последовательности (например, замены одного нуклеотида на другой) и определить их связь с заболеванием.

Из 1769 найденных вариантов 855 наблюдались множественно, то есть встречались в хромосомах многих наследственно неблагополучных семей. Очевидно, именно они имеют связь с заболеванием. Среди них нашлись мутации, которые приводили к укорачиванию аминокислотной цепи синтезируемого белка, и те, которые делали фрагменты цепи ДНК бессмысленными.

Неправильные гены производят неправильные белки

В итоге генетики выявили девять генов, мутации (вариации последовательностей нуклеотидов) в которых имеют связь с Х-хромосомной задержкой умственного развития. Это гены SYP, ZNF71, CASK, AP1S2, BRWD3, CUL4B, SLC9A6,UPF3 и ZDHHC9. Они кодируют белки, так или иначе участвующие в клеточных процессах. Очевидно, при дефекте генов эти клеточные процессы нарушаются в нейронах мозга.

Белки этих генов участвуют в работе синапсов - контактов между нейронами (SYP, CASK), помогают пузырькам-везикулам пронести молекулу-нейромедиатор через синаптическую щель (AP1S2), поддерживают структуру хроматина - комплекса ДНК с белками (BRWD3), разрушают бессмысленные РНК (UPF3B). Кроме того, они отвечают за модификацию аминокислотной последовательности после ее синтеза (ZDHHC9) и за ионный обмен (SLC9A6).

При мутациях в тех или иных генах задержка умственного развития осложняется другими симптомами. Наблюдается эпилепсия и нарушение координации движений (SYP, SLC9A6), макроцефалия (BRWD3), относительная макроцефалия, недоразвитие половых органов, ожирение и тремор (CUL4B), непроизвольные движения глаз - нистагм (CASK).
Врага нужно знать в лицо

Наследственные заболевания, передающиеся с Х-хромосомой, которыми болеют в подавляющем большинстве случаев мужчины, генетики изучают уже 25 лет. Доктор Люси Рэймонд (Lucy Raymond) из Кембриджского университета и профессор Майк Страттон из Института Сенгера возглавили масштабное исследование с целью найти новые гены, мутации в которых приводят к различным наследственным болезням. Генетический анализ задержки умственного развития - важный этап в каталогизации генов Х-хромосомы.

Как говорят авторы работы, открытие генов, связанных с этим серьезным заболеванием, позволит семьям иметь полную информацию о риске патологии у будущего ребенка, чтобы сознательно планировать свое будущее.