Как антидепрессанты и кокаин взаимодействуют с клетками мозга?

Впервые ученые из Медицинского Колледжа Вейлла Корнела и Медицинского Центра Колумбийского Университета описали особенности процесса воздействия на мозг антидепрессантов, кокаина и амфетоминов. Это новейшее открытие может быть полезным в разработке более специализированных методов лечения для совокупности психических заболеваний, особенно в области болезненных зависимостей. Это крупное открытие, описывает подробную молекулярную и биохимическую структуру лекарственных препаратов, известных как нейромедиатор-натрий симпортеры (NSSs) и как клетки используют их для передачи сигналов в клетках мозга. Вторая работа описывает, где и как молекула наркотика связывается с нейромедиатором, т.е. указывает на что она воздействуют в нервной системе человека.

“На уровне молекулярного поведения наши открытия ясны и подробны, поэтому они могут быть наиболее полезны для изобретения более эффективных способов лечения нарушений настроения, невралгических и психических заболеваний, и для создания непосредственного и эффективного способа лечения зависимостей от кокаина и амфетоминов”, - говорит соавтор работы доктор Гарел Венштейн (Dr. Harel Weinstein). «Это исследование может так же положить основу для разработки новых способов лечения для расстройств, связанных с нейромедиатором дофамином, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения, неуверенность и депрессия. Для проведения наблюдений ученые, во главе с доктором Йоганом Явичем (Jonathan Javitch) стабилизировали различные структурные состояния молекулы нейромедиатора натрий-симпортета, которые связаны с фазами ее функционирования. Это позволило команде ученых изучить, как подложки и замедлители влияют на переходы между различными состояниями, чтобы определить условия, при которых функция выполняется удачно.

«Кристаллография позволила определить только структурную форму молекул, но наши эксперименты и вычисления позволили установить, как это форма изменяется и, таким образом, понять функциональную роль различных форм, которые молекула должна принять для выполнения транспортной функции», - говорит доктор Явич. Больше всего ученых поразило то, что две связанные точки в молекуле медиатора должны быть заполнены одновременно и взаимодействовать для перемещения молекулы через клеточную мембрану.

Для изучения этого процесса ученые использовали кристаллическую структуру бактериального медиатора, который очень похож на человеческий нейромедиатор. Они создали компьютерную модель, чтобы просчитать путь, по которому движется молекула в клетке. Для проверки соответствия компьютерных вычислений и подтверждения выводов ученых был проведен ряд лабораторных экспериментов. Вместе моделирование и практика помогли выявить хорошо налаженный процесс, в котором два йона натрия связывают и стабилизируют молекулу медиатора, чтобы установить в правильное положение обе молекулы-посланника – одну – глубоко в центре белка, и другую – близко к входу.

Как ключ, приводящий в движение механизм замка, двойная связь взывает изменения в медиаторе через структуру, позволяя одной из двух молекул натрия переместится внутрь, и высвободить молекулу-посланника и ее натриевую пару в клетку. В изученном бактериальном медиаторе, молекула антидепрессанта соединялась с внешней из двух молекул, и блокировала механизм передачи, оставляя молекулу-посланника снаружи клетки. Вторая команда исследователей, включая сотрудничество лабораторий Вейнштейна и Явича с коллегами из Дании, обнаружила, что в человеческом Дофамин-медиаторе кокаин связывает внутреннюю молекулу, в отличие от связей антидепрессанта, при опытах на бактериальном медиаторе. В связи с этим ученые пришли к выводу, что лечение кокаиновой зависимости будет более сложным, т.к. воздействие на связи кокаина так же окажут влияние на связи естественных молекул-посланников. «Новые находки могут направить методику лечения кокаиновой зависимости совершенно другим курсом», - говорит доктор Вейнштейн. Детальное понимание молекулы на уровне структуры и функционирования – редкое явление в мире лекарственных препаратов и наркотиков. Только о 15% наркотиков/лекарств известно их действие на молекулярном уровне, даже если эффект этих веществ, после наблюдений и тестирования, фармакологически хорошо осмыслен и понят.