Предначертанный Путь

 Введение

Современная онкология, наконец, добралась до генотипирования (2.) видов родственных типов онкологических заболеваний и составляющих их канцер клеток (КК). Это, конечно, давно назревшая проблема, которая позволит быстро фенотипировать конкретный случай патологии. А значит, подходить строго дифференцированно к вопросам их лечения. Предсказанное ещё в 2006 свойство КК образовывать множественные линии из первичного зародыша (назовём его стволовой канцер клеткой (СКК)) - именно как свойство родственности КК стволовым клеткам (СК), прекрасно подтвердилось недавними исследованиями (.4,10.). Это, кстати, позволяет иначе взглянуть на эту проблему, в отличие от работ (10,…). Т.е. : представить себе путь изменения КК во времени не как эволюцию, а как выбор из возможных, свойственных именно этому фенотипу КК вариантов развития и прогрессирования данного вида онкологии.

Основная часть

Набор типов клеток у организмов (в данном случае человека) ограничен.

Делим их на два основных класса:

1- дифференцированные,

2- недифференцированные (стволовые).

Дифференцированные нас пока не будут интересовать, потому что в предлагаемой модели, независимо от генезиса, явление онкопреобразования связанно со свойствами связанными со свойствами СК. Кажется, что нет аргументов против такого представления о свойствах КК ? Посему, логично пойти полностью по логике функционирования КК как СК. Отличие только в пути её генезиса (например ЕМТ и т.д.) и в отношениях КК с организмом, гормонами и близлежащими клетками. Свойство образования множественных линий КК из первичной, оказывается напрямую связано со свойством ассиметричного деления СК. А оно - фундаментальное свойство большинства типов СК. Именно в силу этой асимметрии рождается группа линий новых КК (НКК) из первичной КК. При этом линии наполняются производными (трансформантами) примерно по следующим принципам:

1. Есть НКК, которые не устойчивы в силу вызываемого аппоптоза, «заметны» для Т-лимфоцитов или просто не устойчивых свойств - несовместимых с жизнедеятельностью i –ой НКК ( в дальнейшем iНКК).

2. Есть НКК – которые оказываются с малой скоростью пролиферации.

3. Каждая iНКК – становится новым центром с потенциальными способностями давать свои линии НКК.

Тут мы не будем рассматривать случаи с текущими мутациями (т.е., с неустойчивостью генома). Заметим лишь, что мутации тоже предопределены. Вернёмся к рассмотрению свойств поведения линий КК следующих из свойств СК. Свойства КК как родственной СК :

1. Существование СК-аналога КК.

2. Ассиметричное деление (у большинства) СК.

3. Нужда в нише для правильного деления.

4. Несколько программ развития.

5. Типичный для СК процессинг.

6. Типичный для СК низкого уровня метаболизм.

7. Склонность для близкой или дальней миграции – типичная для СК низкого уровня.

8. Высокий уровень защиты от иммунной системы ИМС.

Существование СК-аналога КК.

      В самом начале мы постулировали наличие аналога КК – виртуальной СК. (тут мы не будем иметь в виду КК с разрушенным геномом – хромосомами, слипшихся или распавшихся - хотя и там есть аналогия). Это значит, что представляется логичным иметь каждой ККт в соответствие СКт, с подобной активацией генов ответственных за «лицо» данного типа СК (5) Самые важные для самоопределения КК - это рецепторы связи с другими клетками и/или гормонами и обеспечивающие их тропы. С другой стороны, эта родственность делает и поведение такой КК характерным для её аналога СК. Значит - деление такой ККт будет напоминать деление СКт. Таким образом, мы приходим к мысли о неизбежности появления линий КК и, дополнительно, что они будут напоминать линии соответствующих СК. Но дело именно в том, что в КК явно нарушен процесс дифференциации. В конце таких линий часто отсутствуют дифференцированные клетки (ДК), но вместо них могут появляться химерные хДКК, которые имеют некоторые свойства характерные как для ДК, так и СК. Видимо, чаще остаётся способность к делению (может и не ассиметричному). Именно наличие самовозобновляющегося гетерогенного населения опухолей является главным доказательством этой тезы. Вторым важным фактом является разный пролиферативный потенциал, а также способность некоторых клеток из этой популяции возобновлять гетерогенность опухоли. Это возможно только при неслучайных изменениях в поколениях КК, а таким свойством могут обладать только «законные» ряды изменений в клетках. На этом месте мы прервём рассмотрение этого важнейшего вопроса онкологии и вернёмся к нему рассмотрев и другие свойства рядов СК-КК.

Ассиметричное деление КК.

               Для начала предложим модель Иерархии СК в сложноклеточных организмах.  

Аi – уровень СК в организме ,так 1 можно представить себе как яйцеклетку,

тогда: А1 –делится на: А1 + А2,

Далее, сумма (А1 + А2),

теперь А1 делится на А1 + А2 и А2 делится на А2 + А3 и так далее:

А1 +2 А2 + А3 … …

Примерно на 7-8-мом делении появляется первая дифференцированная клетка ДК, к этому времени «сообщество» клеток выглядит так:

А1 + 7 А2 + 21А3 + 35 А4 + 35 А5 +21 А6 + 7 А7 + А8 – общей численностью 128 клеток.

Примерно А8 далее имеет свойство делиться по схеме А8  А8 – Д(8,1)

Где: Д- дифференцированная клетка №1 из СК типа А8.

        Из такой модели следует жесткость пролиферационной схемы СК. Известно, что из СК (прогениторов) могут дифференцироваться несколько определённых типов дифференцированных клеток (обычно два). На процесс дифференциации оказывает влияние окружение СК. Это фундаментальное свойство СК, именно оно обеспечивает жесткость и в то же время пластичность поведения тканей организма при их регенерации (в отличие от посттравматических процессов).

        Это же свойство управляет и появлением онкологических линий КК. Только там ещё и быстрорастущее окружение создаёт свой фон. Тут имеют важное значение фенотипические отличия (мутации в значимых для дифференциации генах, тут в слово дифференциации мы вкладываем уже более широкий смысл, который расширяется до СК) и место образования первичных КК. Эти гены создают фенотипичный фон данного подтипа КК. При этом одним из новых свойств КК, отличающих их от СК - является их трудная дифференциация. Ведь как происходит дифференциация клеток при делении СК: в одной из клеток разделившейся СК – остаётся «программа» трансформации дочерней клетки в ДК. Практически, появляются виртуальные «ДК», которые не завершают процесс дифференцирования. Поэтому, остаются признаки и свойства СК, в том числе, часто и пролиферирующие свойства. В этом смысле КК образуют самостоятельное множество линий, родственных СК. В то же время, именно единство общей «программы» позволяет их классифицировать и предсказывать, именно по функционально- и пролиферационно значимым тропам.

Высокий уровень защиты от иммунной системы

       У КК включена высокая защита от ИМС, характерная для СК. Более того, КК - это наши клетки и ожидать, что они все целенаправленно будут уничтожаться ИМС было бы опрометчиво. ИМС «видит» только нестандартные активные сайты клеток. Основные современные направления – это формирование искусственных целей и антител. Более того, усиленный аппоптоз и смерть клеток – провоцирует местное воспаление и появление неспецифической активности генов, в том числе HIF1, IL-1,2, 6 – которые имеют выраженный онкогенозный эффект, создавая онкогенозную среду.

Нужда в нише для деления

В силу первого свойства (родственность СК) КК ведёт себя по-разному в разных условиях, при разных соседях. Вплоть до известного управляемого поведения КК в соседстве с некоторыми СК ( ). В зависимости от соседей и тканей КК пролифирирует немного по различным путям. Именно это объясняет странную «привязанность» определённых типов рака к метастазированию в определённых тканях. Кстати, это свойство прямо связано с естественными миграционными путями СК. Это не означает, что КК не оказывается в других! Но это означает, что там они не встречают нужную среду и ниши. Но, дело в том, что КК , тем не менее, имеют менее выраженные межклеточные тактильные контакты. Что является серьёзным отличительным, специфическим признаком КК от СК.

Несколько программ развития

СК типа прогениторов имеют несколько вариантов дифференцирования, а СК более низкого уровня (ближе к эмбриональным) несколько вариантов развития. Это даёт известный толлеранс в пути начального развития, который, со временем, неизбежно будет снивелирован в виду множественности ниш и условий развития.

Типичный для СК процессинг

Процессинг СК и КК родственны.

Это подтверждается и активностью генов и специфическими маркерами и метаболическими особенностями, как и процессами пролиферации.

Типичный для СК низкого уровня метаболизм

Как показано в работе (4) эффект Варбурга в КК - это метаболизм эмбриональных клеток. Тут следует подчеркнуть, что в КК не могут реализовываться не предусмотренные геномом варианты процессингов и метаболизмов, всё дело только в соответствии их нормальным функциям и уровням экспрессии генов в данной ткани (типов клеток).

Склонность к миграции

Конечно же, основное свойство КК, делающего их такими фатальными для организма - это склонность к миграции. Есть несколько причин для миграционной активности КК в организме. Первая: поведение их подобно СК низкого уровня или активно мигрирующих СК (типа клеток гемепоэза, прогениторов, ..). Ясно, что пути миграции КК в этом случае будут определяться происхождением КК и степень её родства к близкой ей СК. Вторая: распад тканей и «освобождение» их в тканевые жидкости и в кровоток. В этом случае миграция будет более случайной, просто по пути кровотока (лимфотока) и диффузионным механизмом. Но опять же, принимая во внимание п.п.3, может быть более или менее выраженно ингибирование проявлений метастазирования КК.

Существование СК-аналога КК – важное свойство

Теперь, дополнительно рассмотрев остальные свойства КК близкие к СК, мы можем снова вернуться к главной теме этой работы – родственности КК и СК. Дело в том, что это ключ к пониманию ожидаемых явлений и трансформаций в линиях КК. Гипотеза об эволюции КК бесплодна, а и не имеет корней в биологии явлений короткого времени жизни одного организма, одной клетки (тем более времени болезни). А вот ассиметричное деление – исключительно производительная «технология» но, при этом – предсказуемая и вычисляемая, она укладывается в биологический процессинг и отвечает логике организации организмов. Нет необходимости создавать новый процессинг. Придерживаться логики причинности всегда остаётся основным путём во мглистом пути развития патологий типа онкологии (ОП). Как в своё время, вопрос об истинных критериях здоровья для космонавтов - дал мощный импульс развитию более глубоких представлений о фенотипичном разнообразии человека, компенсаторных явлениях, так и сейчас: углубление знаний об ОП даёт богатую информацию о мерах «нормальности» экспрессий генов и работе управляющих цепей на основе микроРНК (миРНК). При этом, в основе ОП всегда лежат нарушения в дифференциации и путей связи-управления клетки -организма, -окружения. ЕМТ – как путь появления КК важен для объяснения ряда феноменов: связь КК с другими патологиями -воспаления, раздражения, химическое, радиационное повреждения, генетические фенотипы. Предвходное активирование цитокинов (типа IL -1,2,6…), рецепторов и факторов роста (EGRF,EGFR, EGF, белков типа HP, HIF1a и других, которые прямо связаны с описанными выше феноменами прямо связывают с ЕМТ. ЕМТ, конечно, не нормальный путь появления СК. Клетка выполнявшая функции дифференцированной клетки, а значит, перегруженная продуктами жизнедеятельности, специфическими концентрациями метаболитов, вероятно, частично повреждённая. Также со специфическим набором эпигенических процессингов – перестраивает основной механизм процессинга: запускает пролиферационную машину. Ясно, что «лиц» у такой клетки возможно много. Похожий процесс происходит и при нарушении дифференциации при ассиметричном делении СК, только с другого конца процесса: тут не будет запаса специфических метаболитов и функции дифференциации окажутся также специфически не включенными..

       И, тем не менее, КК полученная через ЕМТ, будет иметь свойства определённых СК. Представляется, по логике, что это остаток от «каркаса» машины трансформаций в организме. А он достаточно надёжный, значит: запускается небольшим числом СК-образующих факторов. Как показывает математика (в иерархии СК) достаточно иметь до 4-х таких факторов, чтобы описать основное разнообразие СК низкого уровня (с высокими пролиферативными и плюропотентными свойствами). Но, совсем не обязательно, чтобы это были именно OCT4, SOX2, Notch, KLF2, Nanog и т.д..) скорее всего это другие факторы – программы, которые используют и эти запускающие факторы.

       Наше внимание будет сосредоточено на вопросе родственности КК и СК. Происхождение КК мало влияют на их основные свойства. Всех их объединяет ущербность управления пролиферацией, неадекватная активность рецепторов, определяющих связь с организмом и, связанная с первыми свойствами: неопределённость трансформаций при ассиметричном делении.

       Как мы ранее отмечали, именно родственность КК и СК - является причиной генерации линий КК. Случаи с самопроизвольным исчезновением КК – выздоровлением, связаны именно с тем, что всё гетерогенное население приходит к неустойчивым популяциям, которые или нежизнеспособны или теряют пролиферирующие свойства в дочерних клетках - дифференцируются и, конечно, не вписываются в идею эволюционирования КК..

       Таким образом, первичное поведение КК – легко объясняется свойствами СК. Эти же свойства определяют будущие линии КК. Изучая свойства СК – мы изучаем грани поведения КК. Одно из интереснейших свойств – метастазирование. Как пример можно выделить тут устойчивость к химиотерапии онкологию груди и онкологию простаты. Грудь и простата связаны с последними органообразующими клетками низкого уровня в онтогенезе человека.

        Все вышеперечисленные свойства концентрируются в процессинге, а не просто в наборе мутаций генома. Именно когда происходит запуск «центрального» пульта процессинга пролиферации: геном, ввиду «облачного» перераспределения его компенсаторных возможностей – постоянно добивается прогрессирования пролиферационных свойств, устанавливая, на каждом уровне – новый онкогенный субстатус клеток. Именно поэтому, получается так, что мы, своими манипуляциями с отдельными экспрессирующими функциями генов, не достигаем главного –выключения этого механизма пролиферации. И лишь когда мы, случайно, касаемся некоего важного узла работы этого «облачного» управления, мы достигаем неожиданно хорошего результата. Представляется очень важным и эффективным поиск этих путей процессинга. А он, в основном, лежит в регулирующих областях и в эпигенетике (удачное переименование старых представлений..). Ясно, что, как сказано выше, эти пути совпадают с тропами обеспечивающими работу нормальных СК. Более 90% экспрессирующего поля генов являются просто обеспечивающими работу генов клетки. Другая часть – объект обеспечивающий функционал данного типа СК. И всё таки, есть мотивы, которые отвечают за «лицо» клетки – т.е.:: они составляют и управляют «облаком управления». Когда я говорил о том, что происхождение КК мало влияет на её фундаментальный тип, то имел ввиду именно фундаментальность типа, но вот фенотипичность – главный фон отличающий разные субтипы КК. Не случайно гистологию онкологи удалось разделить на достаточно ограниченное число типов онкологий. Это связанно именно с преемственностью в линиях СК и КК, как и ДК.

       Таким образом, можно констатировать, что для того, чтобы объяснить наблюдаемые свойства КК, удобней всего принять модель, где КК имеют родственные СК. Эти СК, явно очень низкого типа – близкие к эмбриональным. Когда, в результате различных процессов у клетки находящейся на более высокой стадии дифференциации (тут имеется ввиду расширенное толкование этого термина), включается ген или процессинг «оболочки» управления такого типа СК (ЕК) , начинается процесс онкообразования. Т.е., такая клетка добивается реализации основных свойств ЕК – пролиферацию и образование семейства линий различно дифференцированных клеток. При обработке такой гетерогенной смеси клеток химиотерапией, достигается «отстрел» части этого семейства, т.к. химиотерапия – всегда «заточена» на отдельные виды разрушения метаболизма, а значит, на чувствительные к нему линии КК. Широкий «захват» делает химиотерапию просто опасным отравляющим мероприятием. Тем не менее, оставшиеся КК имея запущенное «стратегическое» управление добиваются продолжения пролиферации и выживаемости, обходя по «облачному» принципу возникшие искусственные препятствия. Так и в фенотипах организмах ! Ведь известно, что разные фенотипы организмов имеют достаточно сильное отличие в экспрессии в одних и тех же тканях и клетках ! В жизни, это «Облако»-«Сеть» позволяет организмам выживать и развивать новые адаптивные схемы, а в онкологии - они вдруг приобретают зловейщие свойства многоголового чудовища: рубишь одну голову, а вырастают две ..

16.03.2015 Сергей Асташкин