Как уходят старые воспоминания

Открытие гена, ответственного за угасание памяти, может дать новые методы борьбы с посттравматическим стрессовым расстройством (posttraumatic stress disorder ― PTSD)

Энн Трафтон, 18 сентября 2013, ЭМ-АЙ-ТИ Ньюс Офис

Если бы по дороге из школы домой вас постоянно встречал бы и бил некий хулиган, то вы бы, наверное, очень боялись того места, где вы его обычно встречали. Однако если бы этот хулиган по каким-то причинам уехал из вашего города, то ваш страх перед этим местом со временем постепенно бы прошёл.

Нейрологи называют этот феномен «угасанием памяти»: когда старые воспоминания заменяются новыми впечатлениями, условные реакции затуманиваются.

Новые исследования в ЭМ-АЙ-ТИ обнаружили ген, играющий важную роль в процессе угасания памяти. «Повышение активности этого гена, известного как Tet1, может помочь людям с посттравматическим синдромом (PTSD ― posttraumatic stress disorder, или посттравматическое стрессовое расстройство), облегчая им вытеснение пугающих воспоминаний более позитивными ассоциациями», ― говорит миссис Ли-Хуэй Цай (Li-Huei Tsai), директор ЭМ-АЙ-ТИ Института Пикоуэра по проблемам обучения и памяти (MIT’s Picower Institute for Learning and Memory).

Ген Tet1, как оказалось, управляет малой группой других генов, необходимых в процессе угасания памяти. «Если существует способ значительно повысить экспрессию этих генов, то угасание полученных сведений станет намного более активным», ― говорит миссис Цай, профессор нейрологии Института Пикоуэра при ЭМ-АЙ-ТИ и основной автор статьи, опубликованной в журнале «Нейрон» (Neuron) 18 сентября этого года.

Ведущие авторы этой статьи ― Андрий Руденко (Andrii Rudenko), выпускник Института Пикоуэра, и Милэд Доулэйти (Meelad Dawlaty), выпускник Института Уайтхеда (Whitehead Institute).

Новые и старые воспоминания

Команда Цай совместно с исследователями лаборатории профессора Рудольфа Яниша (Rudolf Jaenisch) из Института Уайтхеда работала в ЭМ-АЙ-ТИ, изучая мышей с выбитым Tet1 геном. Tet1 и другие Tet протеины помогают упорядочить модификации ДНК, которые определяют, будет ли заданный ген экспрессирован или нет. В мозге находится очень много Tet протеинов, и учёные подозревают, что они могут участвовать в процессах обучения и запоминания.

Исследователи с удивлением обнаружили, что мыши без Tet1 были в полной мере способны формировать память и обучаться новым заданиям. Однако, когда учёные стали исследовать процесс угасания памяти, выявились значительные отклонения от нормы.

Чтобы измерить способность мышей забывать, исследователи создали для них условия, при которых мыши пугались отдельной клетки ― в ней они испытывали лёгкий шок. Когда память об этом была сформирована, учёные помещали мышей в эту же клетку, но там они шоковое воздействие уже не получали. Через некоторое время мыши с нормальным уровнем Tet1 утратили страх, связанный с этой клеткой, так как новые воспоминания вытеснили старые.

«То, что произошло в процессе угасания воспоминания, ― это не стирание прежнего воспоминания», ― говорит Цай. ― «Отпечаток прежнего воспоминания говорит мышам, что это опасное место, но новое воспоминание сообщает им, что в данное время оно безопасно. Таким образом, у мышей есть выбор из двух, соперничающих между собой воспоминаний».

У нормальных мышей новое воспоминание побеждает. Однако у мышей с недостатком Tet1 страх остаётся.

«Они не переучились должным образом», ― говорит Руденко. ― «Они, как бы, застряли в прошлом и не могут погасить старое воспоминание».

В другой серии экспериментов, касающихся пространственной памяти, исследователи обнаружили, что мыши с недостатком гена Tet1 были способны научиться плавать в водном лабиринте, но были неспособны избавиться от памяти об этом.

Управление генами памяти

Исследователи обнаружили, что Tet1 осуществляет свои воздействия на память, меняя уровни метилирования ДНК ― модификации, которая управляет доступом к генам.

Высокие уровни метилирования блокируют активные (промоторные) области генов и не дают им включаться, тогда как более низкие уровни дают им возможность экспрессии.

Многие протеины, метилирующие ДНК, идентифицированы, а Tet1 и Tet протеины действуют в обратном направлении ― они устраняют метилирование ДНК. Команда ЭМ-АЙ-ТИ обнаружила, что мыши с недостатком Tet1 имели значительно меньшие уровни гидроксиметилирования ― промежуточного этапа процесса устранения метилирования ― в гиппокампе и коре мозга, играющих ключевую роль в процессах обучения и памяти.

Эти изменения в процессах деметилирования были наиболее значимы для группы из, примерно, 200 генов, входящих в небольшую подгруппу, так называемых, «самых ранних генов», имеющих критическое значение для формирования памяти. У мышей, лишённых Tet1, самые ранние гены были в очень высокой степени метилированы, что затрудняло их включение.

В промоторной области самых ранних генов, известной как Npas4 (недавно Йингси Ли [Yingxi Li], доцент кафедры нейрологии в отделении ЭМ-АЙ-ТИ «Развитие карьеры им. Фредерика А. и Кэрол Джей. Мидлтон» [the Frederick A. and CaroleJ. Middleton Career Development] показал, как регулировать другими самыми ранними генами), исследователи обнаружили, что уровни метилирования составляют около 60% по сравнению с 8% у обычных мышей.

«Это очень большое увеличение метилирования, и мы задумались над тем, что может быть наиболее вероятным объяснением такой резкой разрегуляции у мышей с выбитыми Tet1», ― говорит Цай.

«Показав некоторые пути метилирования регуляторных генов в ответ на выбивание Tet1 и поведенческий опыт, авторы сделали важный шаг по идентификации потенциальных мишеней для фармакологической обработки расстройств, таких как PTSD и других пагубных привычек», ― говорит Мэттью Лэттел (Matthew Lattal), адъюнкт-профессор по поведенческой нейрологии Орегонского университета здоровья и науки (Oregon Health and Science University), не являющийся членом данной исследовательской группы.

Сохранение генетического баланса

Исследователи также открыли, почему Tet1-дефицитные мыши всё же сохраняли способность к познанию нового. В условиях страха, метилирование Npas4 гена снижалось примерно на 20%, что оказалось достаточно низко для того, чтобы экспрессия Npas4 включилась и помогла в создании новых воспоминаний. Исследователи подозревают, что стимул страха столь силён, что активирует другие деметилирующие протеины, ― возможно, Tet2 и Tet3 ― которые могут компенсировать недостаток Tet1.

Однако во время тренинга по угасанию воспоминаний мыши не имели опыта таких сильных стимулов, и поэтому уровни метилирования оставались высокими (в пределах 40%), и Npas4 не включился.

Эти результаты наводят на мысль о том, что для того, чтобы происходила экспрессия генов, необходимо наличие определённого порогового уровня метилирования, и что задача Tet1 состоит в поддержании низкого уровня метилирования и, тем самым, обеспечивая баланс необходимых для формирования воспоминаний генов, готовых включиться в нужный момент.

В данное время исследователи ищут возможности искусственного повышения уровней Tet1 и отслеживания того, сможет ли такая поддержка усилить процесс угасания памяти. Они также изучают то, как скажется устранение двух или всех трёх Tet энзимов.

«Это в дальнейшем поможет нам не только очертить область эпигенетического регулирования процессов формирования памяти и её угасания, но также и объяснить другие возможные функции Tet энзимов и метилирования в мозге за пределами области угасания памяти», ― говорит Доуэлти.

Данные исследования финансируются Национальным институтом здоровья (the National Institutesof Health), Фондом Саймонса (the Simons Foundation) и Медицинским институтом Говарда Хьюза (the Howard Hughes Medical Institute).