Повреждение ДНК может быть причиной ALS

Новые исследования обнаружили связь между неспособностью нейронов к восстановлению ДНК и нейродегенерацией

Энн Трафтон, 15 сентября 2013, ЭМ-АЙ-ТИ Ньюс Офис

Амиотрофический боковой склероз (Amyotrophic lateral sclerosis ― ALS) ― известный также как болезнь Герига (Lou Gehrig’s disease) ― является нейродегенеративной болезнью, которая разрушает контролирующие мышечную подвижность нейроны. В настоящее время средств и методов лечения ALS нет, и эта болезнь убивает большинство пациентов в течение 3―5 лет после появления первых симптомов. В США ежегодно диагностируется около 5600 случаев заболеваний ALS.

Нейрологи ЭМ-АЙ-ТИ обнаружили новые свидетельства того, что в основе механизма не только ALS, но также и других нейродегенеративных заболеваний, ― например, болезни Альцгеймера ― может лежать неспособность к восстановлению повреждённых ДНК. «По полученным результатам можно предположить, что лекарства, поддерживающие способность нейронов восстанавливать ДНК, могут помочь больным ALS», ― говорит миссис Ли-Хуэй Цай (Li-Huei Tsai), директор ЭМ-АЙ-ТИ Института Пикоуэра по проблемам обучения и памяти (MIT’s Picower Institute for Learning and Memory), а также основной автор статьи по результатам исследований ALS, опубликованной в «Нейче Ньюэросайенс» (Nature Neuroscience) за 15 сентября этого года.

Нейроны ― это одни из наиболее долгоживущих клеток человеческого тела. В то время как другие клетки часто заменяются, основная масса наших нейронов остаётся с нами в течение всей жизни. Следовательно, в нейронах повреждения ДНК могут накапливаться в огромных количествах, и нейроны могут быть особенно уязвимы для таких повреждений.

«Наш геном постоянно подвергается различным воздействиям, и они всё время ломают цепочки ДНК. К счастью нас это не очень беспокоит, так как у нас есть механизм постоянного ремонта ДНК. Но если этот механизм будет некоторым образом нарушен, то это может оказаться весьма разрушительным фактором для нейронов», ― говорит Цай.

Ведущими авторами упомянутой статьи являются также выпускник Института Пикоуэра Вэнь-Юань Вонг (Wen-Yuan Wang) и учёный-исследователь Линг Пан (Ling Pan).

Ослабленная способность к восстановлению

В течение нескольких лет интерес группы Цай был сосредоточен на одном вопросе ― насколько важную роль в нейродегенеративных процессах играет способность ДНК к восстановлению. В статье, опубликованной в 2008 году, они показали на мышах-моделях, больных Альцгеймер-подобным нейродегенеративным заболеванием, что повреждения двойной спирали ДНК предшествует нейронным потерям, и идентифицировали протеин HDAC1 как средство в заданных условиях предотвращающее нейронные потери.

HDAC1 ― это деацетилаза гистона¹, энзим, управляющий генами посредством модификации хроматина, который состоит из ДНК, закрученного вокруг протеинового ядра ― гистона. В норме действие HDAC1 заставляет ДНК плотнее закручиваться вокруг гистонов, препятствуя тем самым проявлению генов. Однако оказалось, что клетки, включая и нейроны, также используют способность HDAC1 к уплотнению хроматина для закрепления повреждённых концов ДНК, способствуя тем самым их восстановлению (ремонту).

В статье, опубликованной в Nature Neuroscience ранее в этом году, группа Цая сообщила, что для ремонта ДНК и предотвращения накопления повреждений, способствующих нейродегенерации, HDAC1 действует в кооперации с другой деацетилазой, обозначенной SIRT1.

Когда двойная спираль нейрона оказывается повреждённой, SIRT1 в течение нескольких секунд мигрирует к месту повреждения и побуждает к действию HDAC1 и другие необходимые для ремонта ДНК факторы. Кроме того, SIRT1 стимулирует энзимную активность HDAC1

В последнее время SIRT1 заслужил известность как протеин, способствующий долголетию и защищающий от различных болезней, включая и такие, как диабет и болезнь Альцгеймера. Поэтому группа Цая уверена, что роль SIRT1 в ремонте ДНК вносит огромный вклад в её защитную эффективность.

Пытаясь в дальнейшем обнаружить другие вещества-партнёры, работающие вместе с HDAC1 по ремонту ДНК, Цай с коллегами наткнулись протеин, по названию "Растворённый В Саркоме" (Fused In Sarcoma― FUS). «Это была интригующая находка, ― говорит Цай, ― так как ген FUS является одним из наиболее типичных участком мутаций, которые приводят к наследственным формам ALS».

Команда ЭМ-АЙ-ТИ обнаружила, что FUS появляется около повреждённой ДНК очень быстро, что наводит на мысль о том, что FUS дирижирует восстанавливающей реакцией. Одна из функций FUS ― направление HDAC1 к участку повреждения ДНК. Без этого HDAC1 не появится, и необходимого ремонта ДНК не произойдёт. Цай убеждена, что FUS, скорее всего, способен реагировать на процессы повреждения ДНК.

Связь мутации и болезни

В гене FUS было обнаружено, по меньшей мере, 50 мутаций, вызывающих ALS. Основная доля этих мутаций происходит в двух участках FUS протеина. Команда ЭМ-АЙ-ТИ составила карту взаимодействий между FUS и HDAC1 и обнаружила, что именно эти два участка FUS протеина связаны с HDAC1.

Они также сгенерировали четыре FUS мутанта, которые чаще всего встречаются у ALS больных. Когда они заменили нормальные FUS этими мутантами, то обнаружили, что взаимодействие с HDAC1 стало слабее, и количество повреждений ДНК существенно возросло. Это позволило предположить, что эти мутации препятствуют воздействию FUS на HDAC1 при повреждении ДНК, позволяя повреждениям накапливаться, что, в конце концов, приводит к ALS.

Исследователи также проанализировали образцы мозговых тканей ALS пациентов, собирая FUS мутации, и обнаружили, что количество повреждений ДНК в нейронах двигательной зоны коры мозга почти вдвое превышало их количество в ткани здоровой коры.

У больных ALS с FUS мутациями эта болезнь обычно начинает развиваться достаточно рано ― до 40 лет. Из имеющихся у человека двух копий FUS гена для начала болезни достаточно подвергнуться мутации лишь одной. Цай говорит, что на ранних этапах жизни наличие одной нормальной копии FUS гена может быть достаточно для поддержания процесса восстановления ДНК. «Но с возрастом этот механизм, в конце концов, нарушается, что способствует гибели нейронов», ― говорит она.

Эти исследования показывают, что лекарства, способствующие восстановлению повреждённой ДНК, включая активаторы HDAC1 и SIRT1, могут помочь в борьбе с последствиями ALS. В настоящее время активаторы типа SIRT1 разработаны на достаточно высоком уровне и допущены к клиническому использованию для лечения диабета.

«Существует множество наследуемых человеком синдромов дефицита ДНК-восстановительной функции, многие из которых демонстрируют нейродегенерацию или другие нейрологические дефекты. А теперь это новое исследование ещё более расширяет спектр нейропаталогии, обусловленной дефектами управления ДНК, включая в него и ALS», ― говорит Питер Мак-Киннон (Peter McKinnon), профессор генетики из Детского исследовательского госпиталя Св. Джуда (St. Jude Children’s Research Hospital), не являющегося частью данной исследовательской команды. ― «Это исследование открывает новое направление в поиске стратегий лечения».

В настоящее время лаборатория Цай занимается исследованием вопроса ― существуют ли прямая связь между FUS и SIRT1. Она также хочет выяснить ― происходит ли повреждение ДНК у больных ALS при мутации FUS в определённых «горячих точках» или носит случайный характер. «Я бы предположила, что это должно происходить в некоторых горячих точках, где повреждается ДНК. Но в данный момент это всего лишь предположения», ― говорит она. ― «На самом деле нам ещё нужно ставить эксперименты, чтобы показать, что это именно так и есть».

Эти исследования финансируются Фондом Саймонса (the Simons Foundation), Национальным институтом здоровья (the National Institutes of Health), Медицинским институтом Говарда Хьюза (the Howard Hughes Medical Institute), Департаментом по делам ветеранов США (the U.S. Department of Veteran Affairs) и Ассоциацией страдающих мускульной дистрофией (the Muscular Dystrophy Association).

―――――――――――――――

¹Деацетилазы гистонов (Histone deacetylases, HDACs), К. Ф. 3.5.1 — ферменты катализирующие удаление ацетильной группы -N-ацетил-лизина гистонов, внесенные ферментами гистонацетилазами (histone acetylases, HATs) в остатки K3 и K14 гистона Н3 и K5, K8, K12 и K16 гистона Н4, а также остатки некоторых лизинов гистонов Н2А и Н2B. Модифицируя гистоны и изменяя конформацию хроматина, гистондеацетилазы играют важную роль в регуляции экспрессии генов. В то время как гиперацетилирование гистонов под действием гистонацетилаз обычно связанно с повышением транскрипционной активности, гистондеацетилазы вызывют гипоацетилирование и вследствие, репрессию генов. Гипоацетилирование приводит к уменьшению промежутка между нуклеосомой и намотанной на неё ДНК. Более плотная упаковка ДНК уменьшает её доступность для транскрипционных факторов, что приводит к транскрипционной репрессии. Обычно гистондеацетилазы действуют в составе крупных комплексов, вместе с другими белками подавляющими активность хроматина. Субстратами гистондеацетилаз могут быть не только гистоны, но и некоторые другие белки (p53, E2F, a-тубулин и MyoD).

Цитируется по: http://omop.su/article/49/79123.html