Генетики расшифровали мужскую Y-хромосому

Ученые, наконец, заполнили пробелы в последовательности человеческой Y-хромосомы, спустя 20 лет после публикации первого черновика ее ДНК-кода.

Результаты, опубликованные в 23 августа в журнале Nature, могут облегчить обнаружение вариантов генов в Y-хромосоме и связать их с конкретными признаками, а также разработать персонализированные методы лечения генетических заболеваний, зависящих от пола.

"Это потрясающая работа и знаковое исследование в генетике, - комментирует Дайан Ньюбери, профессор медицинской генетики и геномики в Оксфордском университете. - Секвенирование этой единицы [Y-хромосомы] дает полную картину всего человеческого генома и положит начало многим исследованиям половой хромосомы, которые ранее были невозможны".

Y-хромосома является одной из двух хромосом, наряду с Х-хромосомой, которые определяют биологический пол у людей. У женщин обычно две Х-хромосомы, тогда как у мужчин обычно по одной каждого типа.

Y-хромосома важна для развития мужских половых признаков; она несет в себе ген определяющей пол области Y (SRY), который кодирует белок, способствующий развитию яичек и блокирующий развитие женских органов, таких как матка и фаллопиевы трубы. Она была частично секвенирована в 2003 году в рамках проекта "Геном человека", в результате которого был создан первый черновик генома человека. Однако Y-хромосома имеет сложную структуру, содержащую множество длинных повторяющихся последовательностей ДНК, и до сих пор было известно менее 50% последовательности.

Используя комбинацию передовых технологий секвенирования ДНК и машинного обучения, а также понимание, полученное в результате секвенирования других 23 человеческих хромосом, команда из Национального института исследований генома человека под руководством старшего исследователя Адама Филлиппи смогла полностью собрать Y-хромосому.

Они обнаружили, что она содержит 62 460 029 пар оснований ДНК. Это на 30 миллионов больше, чем в самом современном эталонном геноме GRCh38, который постоянно совершенствовался на протяжении последних 20 лет. Команда исправила ошибки в GRCh38 и раскрыла полные структуры нескольких семейств генов, таких как DAZ и RBMY, которые участвуют в производстве спермы.

Они также идентифицировали 41 новый белок-кодирующий ген и сформировали представление о некодирующих областях, известных как сателлитная ДНК, которые в прошлом часто ошибочно принимали за бактериальную ДНК.

Используя уроки, которые они извлекли при создании этого нового генома, названного T2T-Y, команда затем разработала программное обеспечение под названием Verkko, которое может быть использовано для эффективного сбора полных последовательностей дополнительных хромосом. Это важно, потому что T2T-Y был сконструирован из Y-хромосомы только одного донора, поэтому он не дает полной картины того, как он может варьироваться у разных людей.

В отдельном исследовании ученые использовали Verkko для полной сборки Y-хромосом 43 мужчин из разных стран Африки, Америки, Азии и Европы, которые пожертвовали образцы ДНК для международного проекта по созданию каталога генетических вариаций человека. Эти последовательности отразили степень современного разнообразия Y-хромосомы: 43 хромосомы и T2T-Y имеют общего предка около 183 000 лет назад. Длина последовательностей варьировалась от 45,2 млн до 84,9 млн пар оснований, и, взятые вместе, они показывают, что Y-хромосома существенно диверсифицировалась по своим размерам и структуре за это время.

В частности, по словам старшего автора сопутствующего исследования и профессора Лаборатории геномной медицины Джексона Чарльза Ли, его команда обнаружила "удивительные" вариации в повторяющихся областях хромосомы. Он объяснил, что Y-хромосома содержит самый большой блок конденсированной некодирующей ДНК, известный как гетерохроматин, во всем геноме человека. Эта область состоит в основном из двух повторяющихся последовательностей ДНК, которые были организованы по-разному у участников исследования, но всегда появлялись в одинаковом соотношении 1 к 1, с точки зрения количества раз, когда они были обнаружены в хромосоме.

"Для меня это убедительно свидетельствует о каком-то пока неизвестном функциональном значении этого участка хромосомы", - сказал Ли. Действительно, ученые больше не считают гетерохроматин "мусорной" ДНК, а недавние исследования показывают, что он может играть