Что прояснила статья в The Lancet о российской вакцине

 В разработке российской аденовирусной вакцины «Спутник» произошел знаковый этап: статья о третьей фазе испытаний была опубликована в одном из самых престижных медицинских журналов The Lancet. В статье разработчики сообщают о высокой эффективности препарата – 91,6% – и рассказывают детали исследования. Текст выглядит вполне убедительно, иллюстрации, на которых показана эффективность вакцины, – тоже. Проблема в том, что весь ход клинических испытаний сопровождался таким количеством скандалов, недомолвок и противоречий в словах чиновников и разработчиков, что воспринимать текст отдельно от всего этого невозможно. Попробуем прочитать статью в The Lancet, вспоминая, как те или иные описанные моменты выглядели в реальности.

Контекст

Начнем с введения. Как и положено, сначала авторы описывают контекст, из которого следует важность исследования, а затем переходят к деталям. В первых строках введения авторы сообщают, что обнаружили в публикациях в научных рецензируемых журналах только три статьи, в которых бы описывались безопасность и эффективность вакцин от коронавируса. Это статьи о вакцинах от Pfizer/BioNTech, Moderna и AstraZeneca. Именно эти три вакцины получили одобрение для использования в ряде стран. Кроме того, его получила китайская вакцина от SinoPharm и российская «ЭпиВакКорона», но, как верно отмечают авторы статьи в The Lancet, публикаций о третьей фазе испытаний, подтверждающих их эффективность, нет: и если для вакцины от SinoPharm есть статья об итогах 1/2 фаз, то об «ЭпиВакКорона» публикаций нет вообще. «Спутник» стал четвертой вакциной, разработчики которой тоже завершили и оформили в виде статьи данные о третьей фазе клинических испытаний. Но тут есть нюансы, о них ниже.

В следующем абзаце авторы сообщают, что вакцина хранится и перевозится при -18°C, однако «хранение при 2–8°C, что является предпочтительным температурным режимом для глобальных перевозок, также было одобрено Минздравом РФ». За этой неопределенной фразой скрывается драматическая история, когда выяснилось, что разработчики не проверили стабильность вакцины при температурах выше -18°C. О возникших логистических сложностях подробно писала питерская «Фонтанка». Из-за того, что все транспортные цепи рассчитаны на режим 2–8°C, для перевозки «Спутника» пришлось с нуля создавать логистическую схему: подходящих морозильников не было ни на складах, ни у компаний-перевозчиков, ни в поликлиниках.

Разработкой и внедрением уникальной инфраструктуры занималась компания «Иммунотехнологии», созданная Сбербанком (он указан как один из спонсоров исследования). Директор «Иммунотехнологий» по качеству Елена Зелинская так объясняла отсутствие важнейших для перевозки и хранения данных: «Для испытаний нужно большое количество вакцин, а сейчас каждый флакон идет в гражданский оборот. Производитель работает в авральном режиме. Либо мы проводим тесты, либо оберегаем людей. Но работа по испытаниям на стабильность идет». 21 января министр здравоохранения РФ Михаил Мурашко заявил, что теперь вакцину можно перевозить при стандартных 2–8°C, так как «производителю удалось обеспечить ее стабильность», что «подтверждено экспертизой».

Дальше авторы описывают преимущества векторных вакцин и конкретно своей платформы. Разработчики «Спутника» используют для иммунизации два разных типа рекомбинантных (измененных) аденовирусов: rAd26 для первой инъекции и rAd5 для второй. Оба вируса не могут размножаться и вызвать болезнь, но несут в своем геноме ген спайк-белка коронавируса, он же S-белок. Попав в клетки, аденовирус, то есть вирус-вектор, заставляет их синтезировать свои белки, и, в том числе, спайк-белок SARS-CoV-2. Подробнее о принципе действия векторных вакцин можно прочитать тут.

При всех плюсах, у этого типа вакцин есть один существенный недостаток: они провоцируют иммунитет к векторному вирусу, который проявляет себя при повторной инъекции, мешая формироваться иммунитету к целевому компоненту, в данном случае, спайк-белку коронавируса. Кроме того, у многих уже есть иммунитет к аденовирусам, так как эти вирусы вызывают у людей простуды. Использование двух разных типов аденовирусов позволяет элегантно решить сразу обе эти проблемы (вирусы разные и иммунный ответ на них тоже, плюс, вероятность, что человек недавно перенес простуды, вызванные обоими штаммами, мала), что является безусловным достоинством «Спутника».

Следующий абзац – краткий рассказ о том, как же, собственно, проходили испытания. В этом месте авторы попадают в сложное положение, так как де-юре третьей фазы клинических испытаний в России не было. После проведения объединенной 1/2 фаз с участием 76 добровольцев вакцина, как пишут авторы статьи в The Lancet, «была временно одобрена в России в соответствии с национальным законодательством.

Соответствующие положения разрешают использовать вакцину у групп риска с усиленным наблюдением, в то время как <разработчики> проводят пост-маркетинговые (российские чиновники называли их пострегистрационными) исследования эффективности. В этой статье мы представляем предварительные результаты по эффективности и безопасности фазы 3 мультицентрового исследования у взрослых с отдельным анализом эффективности у лиц старше 60 лет». Загадочные пост-маркетинговые исследования – это и есть третья фаза клинических испытаний, которая проводилась после того, как вакцина была одобрена для применения.

Такой подход противоречит мировой практике и чреват множеством проблем – которые и имели место. Более того, из-за них третья фаза была в России досрочно прервана. Клинические испытания шли параллельно с широким применением вакцины: хотя формально ее вкалывали только людям из групп риска, на практике вакцинироваться в Москве, где проходили клинические испытания «Спутника», могли почти все желающие – в том числе, и участники клинических испытаний. Получив первую дозу, многие из них сдавали анализ на антитела к S-белку (именно они появляются после вакцинации «Спутником»), и те, кто обнаруживал, что им вкололи плацебо (а это четверть от общего числа добровольцев), шли в поликлинику и делали инъекцию настоящей вакциной. Это не какое-то особенно злокозненное поведение россиян: во всех странах и во все времена добровольцы пытаются узнать, плацебо или препарат они получили, потому что главная мотивация для участия в исследованиях – надежда, что именно вам достанется действующий медикамент. Но обычно у добровольцев нет возможности узнать правду. Третья фаза испытаний «Спутника» наглядно показала, почему это правильная стратегия.

Перейдем к разделу «Методы», в которым описывается, как именно проводились исследования. Из него мы сразу узнаем, что между первой и второй прививками участникам не делали ПЦР-тест – его проводили перед первой инъекцией и при введении второго компонента, то есть через 21 день после первой. Исключение составляли люди, у которых развились респираторные симптомы. Тест на антитела к N-белку коронавируса, который бы выявил следы инфицирования SARS-CoV-2, добровольцы после введения первой дозы тоже не сдавали. Таким образом, возможные заражения между двумя прививками не оценивались. Более того, если в день второй прививки ПЦР-тест участника оказывался положительным, но симптомов не наблюдалось, его записывали в бессимптомные носители и не учитывали в итоговой статистике. Другими словами, методика исследования не позволяет оценить, насколько эффективно «Спутник» предотвращает бессимптомное носительство после первой дозы. Впрочем, в исследованиях других вакцин это также массово не определялось – за исключением векторной вакцины от AstraZeneca, но для нее эффективность в отношении бессимптомного носительства оказалась низкой.

Выводы

Подводя итог, можно сказать, что статья о третьей фазе испытаний «Спутника» не вызывает серьезных вопросов. В отличие от статьи, в которой описывались объединенные 1/2 фазы, в нее включено достаточное количество участников – именно претензия о чрезвычайно малом числе добровольцев была главной у критиков той работы. Но вопросы по-прежнему вызывает сам ход испытаний и их освещение. До выхода этой публикации чиновники и люди, имеющие отношение к разработке, не раз называли цифры по эффективности, которые, как теперь очевидно, не соответствовали действительности. Реальная эффективность вакцины посчитана после изменения протокола – который, кстати, так и не был опубликован, в отличие от протоколов других разработчиков.

И это удивительный парадокс, который сопровождает «Спутник» с самого его появления: при том что эта вакцина вполне может давать хорошую защиту – и результаты, представленные в статье в The Lancet подтверждают это, небрежное отношение разработчиков и чиновников к фактическим доказательствам эффективности и безопасности и общая непрозрачность процесса заставляет сомневаться даже в тех данных, которые в итоге публикуются.

Авторы обещают в будущем опубликовать еще одну статью, в которой, вероятно, будет посчитана долгосрочная эффективность вакцины после введения обоих компонент, количество антител и разница в числе заболевших между группами плацебо и вакцины спустя несколько месяцев после введения второй дозы. Впрочем, это будет возможно только если участники не будут проверять уровень антител и выходить из группы плацебо. Но как удержать их от этого шага – неясно, особенно если учесть, что директор Центра имени Гамалеи, где была создана вакцина, Адександр Гинцбург заявил, что больше добровольцам вводить плацебо не будут.