750.20_Сколько надо времени для изготовления безопасной вакцины?

«Никто не может без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам.»

                                                                                                                   Пункт 2 ст. 21 Конституции РФ

Существующая в Российской Федерации система надзора за качеством вакцин основана не только на контроле конечной продукции, но, прежде всего, на контроле производства, гарантирующего выпуск безопасных вакцин.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, каждое государство, даже не производящее вакцины, должно иметь национальный орган контроля медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП).

В США за качество вакцин отвечает Центр по оценке и изучению биологических препаратов (CBER), относящийся к FDA, в Англии – Национальный институт биологических стандартов и контроля (NIBSC), в Германии – институт Пауля Эрлиха.

Постановлением Правительства России функции национального органа контроля, отвечающего за качество вакцин, возложены на ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России. Центр оценивает разрабатываемые препараты и сертифицирует серии выпущенных продуктов. За качество вакцин отвечает разработчик и производитель. Качество вакцин, находящихся в обороте, мониторит Росздравнадзор. Соответствие условий производства требованиям GMP (лицензирование предприятий) под эгидой Минпромторга осуществляет ФГУ Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик.

Система оценки безопасности вакцин включает 5 уровней контроля: испытания новых вакцин разработчиком и национальным органом контроля, контроль вакцин на производстве, сертификация серий вакцин ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России, инспектирование предприятий и госконтроль соответствия качества вакцин на местах их применения.

1. На первом этапе государственный надзор предусматривает проведение экспертизы нормативной документации, лабораторного контроля экспериментальных, экспериментально-производственных и первых производственных серий вакцин, а также клинических испытаний вакцин на их безопасность.

Для обеспечения безопасности вакцин должны быть изучены и охарактеризованы свойства вакцинного штамма, клеточного субстрата, свойства полуфабриката и конечного продукта. Требованиями к специфической безопасности вакцин являются полнота инактивации токсинов, бактерий, вирусов, отсутствие остаточной вирулентности (или реверсии вирулентности) и контаминации для производственных штаммов – наличие генетической стабильности и генетической гомогенности.

Вакцины должны быть оценены на иммунологическую безопасность по способности вызывать специфические и неспецифические нарушения в иммунной системе, которые могут быть причиной возникновения иммунодефицитных состояний, аллергии и других видов иммунопатологии. Существуют также жесткие требования к безопасности стабилизаторов, консервантов, адъювантов, растворителей и других реагентов. Серии вакцин проверяются на стерильность, токсичность (острую и хроническую), пирогенность (способность повышать температуру тела).

В отличие от многих стран в России существует система государственных испытаний, которые проводятся под руководством контрольного института с применением препаратов сравнения, двойного слепого метода и других принципов контролируемых испытаний без участия разработчиков. Все серии вакцин, применяемые в этих испытаниях, должны пройти лабораторный контроль в ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России. Вакцины оценивают сначала на взрослых людях, а затем – на детях. При этом используется принцип информированного согласия лиц, участвующих в испытаниях вакцин.

В начале промышленного выпуска новой вакцины национальный орган контроля проверяет 5 первых производственных серий вакцины и проводит сертификацию ее производства. На основании выданного сертификата предприятие может получить лицензию на право производства и реализации препарата.

2. Контроль качества вакцин на предприятиях-изготовителях предусматривает обязательный поэтапный контроль материала на безопасность на разных стадиях технологического процесса (входной контроль исходного сырья, контроль полуфабриката и готовой продукции).

На каждом предприятии существует своя контрольная лаборатория (ОБТК). Территориально она отделена от производства и обладает относительной независимостью. Руководитель ОБТК подчинен непосредственно директору предприятия, являясь его заместителем по качеству. Важной особенностью системы является дублирование контроля продукции, который проводится производственными подразделениями и ОБТК. Это значительно повышает степень гарантии безопасности вакцин. При производстве и контроле вакцин предприятия широко используют стандарты, разработанные ими на основе стандартов ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России.

При ОБТК находится музей юридических образцов серий препаратов, отправляемых предприятием потребителям. Образцы предназначены для повторного контроля препаратов в случае рекламации, неудовлетворительных результатов контроля в ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России или необходимости наблюдения за изменением качества препаратов в процессе их хранения.

3. Все вакцины, применяемые на территории Российской Федерации, подлежат обязательной государственной сертификации, проверке соответствия отдельных серий вакцин требованиям нормативной документации. Учитывая особенности надзора за качеством вакцин, Госстандарт Российской Федерации зарегистрировал в 1997 г. самостоятельную систему сертификации МИБП, отличную от системы сертификации других лекарственных средств.

Существует несколько видов сертификационного контроля серий вакцин: выборочный и сплошной, предварительный и последующий, контроль по паспортам и производственным протоколам и пр. Серии поступают от предприятия в плановом порядке, изымаются со склада предприятий или с мест хранения в связи с рекламацией, а также с мест применения в случае появления поствакцинальных реакций. Для всех вакцин национального календаря прививок и вакцины против желтой лихорадки введен так называемый предреализационный контроль вакцин по сводным протоколам их производства. Такие протоколы составляются на предприятиях по формам, рекомендованным ВОЗ, и направляются в контрольный институт. Предприятие не имеет права отгружать вакцину потребителю без заключения ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России.

4. Следующей формой государственного контроля вакцин является инспектирование предприятий с целью проверки соблюдения требований GMP, гарантирующих безопасность коммерческих препаратов.

Инспектирование предприятий обязательно при выдаче разрешения на выпуск нового препарата, при пересмотре или переутверждении нормативной документации на препарат, а также в связи с ухудшением качества выпускаемой продукции. Кроме того, требования ВОЗ предусматривают плановое регулярное инспектирование предприятий не реже одного раза в два года.

5. Государственный контроль за качеством вакцин на местах их применения возложен на органы и учреждения Роспотребнадзора. Они должны следить за соблюдением правил хранения, транспортирования и реализации препаратов, чтобы обеспечить безопасность пациенту, медицинскому работнику и населению в целом.

При транспортировании и хранении вакцин необходимо соблюдать условия, обеспечивающие их сохранность от механических повреждений и неблагоприятного воздействия температуры окружающей среды. Транспортирование вакцин должно осуществляться в специальных контейнерах с термоиндикаторами или авторефрижераторным транспортом при температуре от +2 до +8 C.

ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России разрабатывает требования к вакцинам и производит экспертизу нормативной документации на препараты. В документации на препарат (фармокопейная статья, инструкция по применению, регламент) представлены предельные концентрации добавок, примесей, даны допустимые параметры побочных реакций на введение вакцин. Указанные документы подвергаются экспертизе в спецлабораториях ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России, курирующих отдельные группы препаратов в лабораториях общего назначения (контаминации, стерильности, биохимии, физических методов исследования и пр.), а также в лаборатории стандартизации нормативной документации. Результаты экспертизы документации, лабораторных и клинических (полевых) испытаний рассматриваются на Ученом совете ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" Минздрава России.

Все материалы с заключением Ученого совета передаются в Комитет иммунобиологических препаратов, который является экспертным органом при Минздраве России. В функции комитета входят оценка результатов лабораторных испытаний вакцин, утверждение программ испытаний, очередная экспертиза нормативной документации, принятие рекомендаций по регистрации новых отечественных и зарубежных препаратов или по изъятию устаревших вакцин из практики здравоохранения.

Национальный орган контроля МИБП имеет право запрещать применение вакцины при несоответствии ее качества установленным требованиям, переводить контроль вакцины с выборочного на сплошной, приостанавливать действие ранее выданного сертификата на право производства вакцины, представлять Минздраву России материалы для решения вопроса о прекращении производства устаревших вакцин или вакцин, не соответствующих по качеству установленным требованиям.

Существуют также и международные требования к проведению испытаний вакцин, которые используются у нас в стране.

Этапы испытаний следующие:

1. Доклинические – процесс тщательного и всестороннего изучения препарата на экспериментальном уровне, в результате которого подтверждается максимальная безопасность при использовании вакцин для людей.

2. Клинические – проводятся с участием людей, по их результатам решается вопрос о целесообразности применения препарата в практике здравоохранения. Также на этом этапе получается более полная информация о дозировке, схеме приема, сведения о возможных побочных реакциях или нежелательных явлениях, связанных с приемом препарата, о противопоказаниях к его применению и т.д.

3.  

ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ И ПРОВЕДЕНИЯ КИ И ДКИ НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

• десятки человек

• оценка безопасности, переносимости, иммуногенности

• сотни человек

• целевая возрастная группа

• оценка безопасности, переносимости, иммуногенности

• тысячи человек

• целевая возрастная группа

• оценка эффективности в "полевых условиях"

На всех современных производствах существуют общие требования к проведению клинических испытаний.

Эти требования базируются на защите прав и достоинства человека, определенных в Хельсинской декларации 1964 г., подписанной руководителями всех стран мира. Основные из них: добровольное участие, полная информированность участников о целях, задачах, пользе исследования, а также о возможных нежелательных явлениях, связанных с введением препарата, обязательное страхование добровольцев, гарантия оказания им при необходимости квалифицированной медпомощи в полном объеме, конфиденциальность полученных данных, возможность отказа от участия в испытаниях на любом их этапе.

В РФ принят закон о лекарственных средствах, в котором определены этические и правовые аспекты проведения клинических испытаний: наличие программы (протокола), в котором излагаются цели и задачи, методика проведения, объем и сроки исследования, клинические базы, на которых будет осуществляться работа, а также этические и правовые аспекты. Протокол проходит экспертную оценку различными учреждениями и специалистами и на конечном этапе одобряется Комитетом по этике при Минздравсоцразвития России. При экспертизе протоколов клинических испытаний этическими комитетами на первом месте стоят интересы участников испытаний (пациентов и врачей), а не цель испытаний.

СХЕМА КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ВАКЦИН:

Первый этап – только взрослые добровольцы, лишь после получения положительных результатов испытания проводятся на детях, причем с постепенным переходом от старших возрастных групп к младшим. Дети участвуют только с письменного согласия родителей.

Предельные концентрации примесей и добавок в вакцинах указаны в нормативной документации, они не должны превышать лимитов, установленных ВОЗ.

Только после успешного прохождения этих этапов испытания, препарат утверждается к использованию.

Но на этом исследования не заканчиваются.

Далее следует работа по сбору информации о возможных нежелательных явлениях, связанных с вакцинацией, а также оценка влияния иммунизации на снижение заболеваемости – то есть, эффективность вакцин. Эта работа, проводимая постоянно, позволяет получить полную информацию по всесторонней оценке нового препарата.

Так, на основании наблюдений за использованием вакцин, собирается огромное количество статистической информации, по которой можно судить о их качестве и сравнивать эффективность с аналогами, выпускаемыми другими производителями.

Каждый этап проводится очень тщательно. В зависимости от заболевания процесс от открытия до клинического широкомасштабного испытания вакцин может длится и более 10 лет. На самом последнем этапе, когда проводятся широкомасштабные испытания вакцин-кандидатов на здоровых пациентах, определяется эффективность вакцины и побочные реакции. Число испытуемых составляет тысячи человек, а длительность наблюдения определяется, исходя из результатов, полученных на предыдущих этапах испытаний, и обычно ограничивается 1-2 годами (но не менее 6 месяцев)