Профилирование остеосаркомы показывает, почему иммунотерапия остается неэффективной

По данным нового исследования, проведенного в Университете Техаса им. Андерсона, детальное исследование образцов опухолей, взятых у пациентов с остеосаркомой, показывает, что многие факторы способствуют традиционно плохим реакциям, наблюдаемым при лечении ингибиторами иммунной контрольной точки.

Исследование, опубликованное сегодня в Nature Communications, показало, что слабая инфильтрация опухоли иммунными клетками, низкая активность доступных Т-клеток, отсутствие иммуностимулирующих неоантигенов и множественные иммуносупрессивные пути — все это в совокупности ослабляет ответы на иммунотерапию.

«Это исследование важно не только потому, что оно фокусируется на редком раке, но оно закладывает основу для понимания многогранных причин, по которым этот рак не реагирует на иммунотерапию, несмотря на наличие определенных признаков, свидетельствующих об этом», — сказал соответствующий автор Энди Футреал, Кандидат физико-математических наук, кафедра геномной медицины. «Понимание этих причин и начало их разграничения действительно дают нам представление о том, как обойти методы опухоли, направленные на подрыв иммунной системы».

Остеосаркома является наиболее распространенной солидной опухолью, возникающей в кости, хотя, по данным Американского общества рака, ежегодно в США диагностируется только 900 случаев. Рак чаще всего поражает подростков. При диагностике на ранних стадиях лечение комбинированной химиотерапией и хирургическим вмешательством достигает выживаемости приблизительно 70%, но метастатическая остеосаркома связана с выживаемостью ниже 30%.

По словам Футреаля, эти виды рака характеризуются большим количеством геномных изменений и мутаций, которые часто обеспечивают большую эффективность иммунотерапии. Тем не менее, ингибиторы контрольной точки иммунитета до сих пор не доказали свою эффективность в клинических испытаниях остеосаркомы.

Это исследование стремилось охарактеризовать иммунный профиль образцов опухоли остеосаркомы, что возможно только в таком учреждении, как доктор медицинских наук Андерсон, который лечит значительное количество этих пациентов.

Исследователи выполнили секвенирование целого генома, РНК и Т-клеток, иммуногистохимию и профилирование белков с обращенной фазой на 48 образцах опухолей у детей и взрослых с первичной, рецидивирующей и метастатической остеосаркомой.

Большинство образцов были от рецидива (23%) и метастатического (51%) рака.

Геномные изменения в этих образцах были аналогичны тем, о которых сообщалось ранее полевым исследованием, и между типами образцов было мало различий. В отличие от других типов рака, геномные изменения в этих остеосаркомах не соответствуют увеличению экспрессии мутантных белков или неоантигенов, которые, как считается, стимулируют иммунный ответ против опухоли.

Исследователи также показали, что степень проникновения иммунных клеток в опухоль, как правило, была ниже, чем у других типов опухолей, таких как рак легких и меланома, где ингибиторы иммунной контрольной точки более эффективны. Кроме того, Т-клетки в опухоли проявляли низкий уровень активности, о чем свидетельствуют низкие оценки клональности.

Анализ экспрессии генов выявил три различных класса в исследованных образцах, соответствующих уровням иммунной инфильтрации. «Горячие» опухоли обладали самой высокой степенью иммунной инфильтрации, но также обладали высокой активностью в ряде сигнальных путей, которые подавляли иммунную активность.

И наоборот, «холодные» опухоли имели самые низкие уровни иммунной инфильтрации, пониженную экспрессию человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) — важной молекулы для связи с иммунными клетками — и более высокое число генов с потерей числа копий, что свидетельствует о более высокой нестабильности генома.

Интересно, что повышенная экспрессия гена PARP2, на которую могут воздействовать доступные ингибиторы PARP, была связана с низкой иммунной инфильтрацией при «холодных» остеосаркомах, что подтверждает обоснованность исследований, посвященных изучению комбинации ингибиторов PARP и блокады контрольных точек, пояснил соавтор Эндрю Ливингстон, доктор медицинских наук, доцент кафедры медицинской саркомы и педиатрии.

«Понимая взаимосвязь между геномикой опухоли и иммунным ответом, мы лучше подготовлены к выявлению пациентов с остеосаркомой , которые с большей вероятностью получат пользу от иммунотерапии», — сказал Ливингстон. «Эти результаты закладывают основу для новых клинических испытаний, сочетающих иммунотерапевтические препараты с таргетной или клеточной терапией для улучшения результатов для наших пациентов».