Исследователи разгадали секрет устойчивости раковых клеток к лекарствам

Американские ученые выявили генетический механизм, с помощью которого раковые клетки становятся нечувствительными к фармацевтическому воздействию. Специалисты надеются, что их открытие поможет разработать более действенный препарат для лечения рака легких.

Исследователи из нескольких американских университетов в совместной работе, опубликованной в журнале Nature , показали, что можно успешно воздействовать на опухолевые клетки, "перекрывая" определенные сигнальные пути.

"Внутренняя жизнь клетки" - видеоролик, сделанный специалистами Harvard University. Источник ArdalanBiology

"Секретные ходы"

Процесс лечения рака сталкивается с серьезной проблемой— опухолевым клеткам в более чем 30% случаев удается противостоять воздействию мощных фармацевтических препаратов. На протяжении нескольких десятилетий ученые ломают голову над тем, какие же "секретные ходы" используют раковые клетки для того, чтобы выжить и продолжить делиться, несмотря на действие лекарств.

Не секрет, что раковые клетки отличаются от нормальных. Одна их особенность заключается в способности делиться неограниченное число раз. На научном языке это называется пролиферацией. К подобному "безудержному" делению приводит, в частности, сбой в работе сигнальных путей, включающих белок EGFR— рецептор эпидермального фактора роста. Дело в том, что частая активация этого рецептора запускает механизмы ненормального деления клетки.

К безграничному делению клеток приводит, в частности, сбой в работе сигнальных путей, включающих белок EGFR – рецептор эпидермального фактора роста Источник www.health-ua.com

Действие многих лекарственных препаратов, которые сейчас активно используются в противораковой терапии, как раз и заключается в том, чтобы блокировать EGFR для предотвращения роста опухоли. Так действуют препараты гефитиниб и эрлотиниб, однако они способны помочь далеко не всем. Около четверти пораженных раком легких людей остаются нечувствительными к этим препаратам. Объяснить причину такой устойчивости ни медики, ни ученые пока не могут.

"Реакции пациентов на данные препараты сильно различаются. У кого-то опухоль прекращает расти, а у других— продолжает активно развиваться",— объясняет один из авторов работы Чарльз Сауйерс (Charles Sawyers), исследователь из Онкологического центра Memorial Sloan-Kettering в Нью-Йорке.

Генетические сообщники

Одна из причин такого различия может заключаться в том, что гены других белков также могут быть вовлечены в реакцию на действие противоопухолевых препаратов. Для того чтобы проверить свою гипотезу, Сауйерс и его коллеги провели ряд экспериментов, в ходе которых смоделировали мутации в тех генах, которые остаются нечувствительными к действию блокаторов EGFR .

Действие известных "раковых генов" исключалось, так как они были блокированы с помощью метода РНК-интерференции.

РНК-интерференция - процесс подавления экспрессии гена ("работы" гена) при помощи малых молекул РНК (рибонуклеиновой кислоты).

В результате эксперимента выяснилось, что из 2000 проанализированных генов около 36 были задействованы в реакции на ингибиторы EGFR . Интересно, что половина из них была связана с особыми сигнальными путями клетки, в которые вовлечен белок под названием NF-κB.

Белковый комплекс NF-kB - быстрая "реанимация" для клетки. Когда клетка повреждена, NF-kB запускает механизмы защиты— иммунный ответ, воспаление. В раковых клетках NF-kB работает постоянно, тем самым обеспечивая им "бессмертие".

Ученые предполагают, что блокаторы NF-kB, используемые совместно с ингибиторами EGFR , помогут побороть опухолевый рост. В частности, они провели исследование 52 добровольцев, больных раком легких. Оно показало, что препарат эрлотиниб гораздо эффективнее действует на тех больных, которым был введен блокатор NF-kB.

По мнению американских специалистов, создание комбинированных препаратов помогло бы повысить эффективность лечения больных раком легких Источник Science Photo

"Мы проверили действие нашего комбинированного препарата и на животных. Результат невероятный",— говорит Уильям Пао (William Pao), ученый из Vanderbilt University в Нэшвилле.

По словам исследователей, их метод также может использоваться для поиска генов, вовлеченных в процесс развития и других видов рака. Например, лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами белка B-RAF , оказали положительное действие на пациентов больных меланомой и являющихся носителями мутации, которая активизирует белок B-RAF . "Однако данный препарат не оказывает никакого действия на 20% пациентов, больных меланомой. Тогда как комбинированная терапия вполне могла бы им помочь",— считают авторы работы.

"Опухоль тает, а затем возвращается"

Другая проблема противоопухолевой терапии заключается в том, что, даже если сначала лекарственный препарат способен оказывать какое-либо влияние на клетки рака, позже его действие ослабевает. "Опухоль тает, а затем возвращается",— говорит Даниэль Хабер (Daniel Haber), директор Онкологического центра в Массачусетсе.

Резистентность раковых клеток развивается со временем к любому виду препаратов, в том числе и к ингибиторам EGFR . По словам исследователей, комбинированная терапия и здесь могла бы стать главным помощником, однако для этого необходимо выявить все пути, которые используют клетки опухоли для "борьбы" с лекарствами.

Со временем раковые клетки приобретают устойчивость к любому виду препарато Источник Science Photo

Неожиданные результаты

В другом исследовании, которое проводила команда ученого Джеффри Энджелмена (Jeffrey Engelman) из Massachusetts General Hospital, была проанализирована активность различных генов 37 пациентов, больных раком. Авторы показали, что в ряде случаев избегать действия ингибиторов EGFR опухолевой клетке помогают мутации в генах, связанных с работой рецептора EGFR .

Также были обнаружены многочисленные мутации в еще одном гене— MET , который также способствует росту клеток рака. Интересно, что оба вида этих мутаций были обнаружены в тех опухолевых клетках, которые проявляют стойкость к препаратам.

Раковые клетки отличаются от нормальных клеток рядом свойств, одно из них заключается в способности делиться неограниченное число ра Источник Science Photo

Интересно, что некоторые раковые клетки в ходе эксперимента повели себя крайне неожиданно. Например, при усилении "работы" гена EGFR и увеличении числа мутаций в гене, который способствует развитию рака, некоторые опухоли уменьшились в размерах и стали чувствительными к действию препаратов. А у трех пациентов при повторном проведении биопсии было выявлено, что устойчивые ранее к действию лекарства клетки стали неожиданно уязвимыми.

Как заявляют исследователи, выявление всех механизмов, с помощью которых опухолевые клетки способны избегать губительного действия лекарственных препаратов, поможет разработать линейку комбинированных препаратов, обладающих высокой эффективностью в плане противоопухолевой терапии.