Депрессия: причины возникновения

Несмотря на широкую распространенность депрессивных расстройств и существенное влияние на здоровье популяции, разнообразные данные о патофизиологии страдания продолжают оставаться  весьма ограниченными,  том числе, например, в сравнении с объемом данных патогенеза по значимости мультифакторных состояний - ишемической болезни сердца или сахарного диабета 2 типа.  

Причины здесь очевидны и едины для психических расстройств в целом: непосред­ственная регистрация патологических изменений со стороны головного мозга реально лишь в постмортальных условиях, а прижизненное проведение исследований методами нейровизуализации дает показатели косвенного характера.

В большинстве случаев речь при этом идет о выявлении участков активации коры больших полушарий, чего совершенно недос­таточно для объяснения всего симптомокомплекса, в частности - депрессивных расстройств. Особняком здесь виделяются анимальные модели депрессии, для которых имеет мест ряд особенностей экстраполяции условий и интерпретации данных. Другим усложняющим обстоятельством является идиопатический характер возникновения депрессии, а представления об этиологии расстройства сводятся к существующему обширному перечню соответствующих факторов риска (но и однозначных причин!) в виде стрессовых событий эндокринной патологии (гипотиреоз, гипокортицизм), онкологических заболеваний (аденокарцинома поджелудочной железы, рак молочной железы) или побочных эффектов применения ряда лекарственны; средств (интерферон-а по поводу вирусного гепатита С). Генетически исследования, в свою очередь, не выявили четких наследственных детерминант ("гена депрессии"), ни модификаторов риска, что впрочем, может быть связано с разнородностью депрессивных расстройств. И, наконец, собственно диагностика последних проводится на основе субъективных жалоб и суждений, в том числе - регистрируемых на протяжении длительного времени в медицинской документации. Здесь можно добавить и не редко проводимую модификацию первоначального диагноза депрессии в таковой биполярного расстройства при появлении в дальнейшем маниакального епизода.

Причины депрессии

В регуляции эмоций, удовольствия и исполнительных функций задействованы определенные участки и проводящие пути головне мозга, а дисфункция этих тесно взаимосвязаных "лимбических" участков связана с депресивными расстройствами и, в свою очередь действием антидепрессантных медикаментентозных агентов (рисунок). По имеющимся данным постмортальных и нейровизуализационных исследований, у больных депрессии имеет место сокращение объема серого вещества и плотности глии в области префронтальной коры и гиппокампа - участках, ответственных за когнитивные аспекты депрессии (ощущения никчемности и вины). Впрочем, не всегда удается достоверно установить зависимость всех этих явлений, так же как и исключить роль прочих сопутствующих заболеваний. Что касается нейровизуализации, то исследования методом функциональной магнитнорезонансной томографии и позитроно-эмиссионной томографии показали четкую корреляцию активности в области миндалевидного тела и подколенной поясной коры (Сg25, подобласть префронтальной коры) с дисфорическими эмоциональными явлениями: показатели активности нейронов возрастают при транзиторном унынии у здоровых добровольцев и оказываются стойко повышенными у страдающих депрессией с возвращением к нормальному уровню в результате лечения. Да­лее было показано, что глубокая стимуляция головного мозга (проводящие пути вокруг Сg25)  вызывает стойкую ремиссию депрес -

сивной симптоматики у лиц с резистентной к терапии формой заболевания (неэффек­тивность нескольких стандартных схем те­рапии).

Немед­ленный эффект улучшения достигался также и при глубокой стимуляции головного мозга в области прилежащего ядра причастного к формированию ощущения удовольствия  в норме и гедонического дефицита - при деп­рессии.

Упомянутые выше структуры пребывают под выраженным моноаминергическим регуля-торным влиянием среднего мозга и мозго­вого ствола, а именно: допаминергической импульсации из вентральной тегментальной области (уеntral tegmental агеа), норадренергической нейромедиации от голубого пятна (1осиs соегuleus) и серотонинергических воздействий со стороны ядра шва (dorsal raрhe nucleus в периакведуктальном сером веществе). Кроме того, в процессе уп­равления внимательностью/восприимчивостью и психической ориентированностью указанные нейромедиаторы модулируют характерные особенности эмоциональных стимулов. Имеются также сведения о роли отдельных ядер гипоталамуса в появлении нейровегетативных симптомов депрессии.

Теория о ведущей роли снижения функ­ции моноаминергической системы нейро­медиации при депрессии, получившая наз­вание моноаминовой, возникла на основе результатов клинических наблюдений (Вегtоn О., Nestler Е.J, 2006; Рittenger С., Duman R.S.,2008). Так, у двух структурно взаимно чужеродных медикаментозных агентов для лечения соматических (непсихических) за­болеваний - ипрониазида и имипрамина - оказалось выраженное антидепрессантное действие, а позднее был выявлен их эффект усиления центральной серотониновой или норадреналиновой нейромедиации. В свою очередь, резерпин - "классический" гипо­тензивный агент, действующий путем исто­щения депо моноаминов - как оказалось, вызывает у некоторых больных симптомы депрессии. Так стала очевидной перспек­тивность целенаправленной разработки фармацевтических продуктов, повышаю­щих моноаминергическую активность пос­редством ослабления деградации медиаторов (прежде всего, ингибиторы моноаминоксидазы) или же подавления обратного захвата медиаторов нейронами (в частнос­ти, селективные ингибиторы обратного зах­вата серотонина - СИОЗС). Здесь, все же, необходимо отметить, что хотя экспери­ментальное подавление моноаминергической активности головного мозга и сопро­вождается умеренным снижением настрое­ния у больных депрессией, у лиц здоровых такие вмешательства не оказывают никако­го влияния. Помимо эффекта повышения синаптической концентрации моноаминовых нейромедиаторов, антидепрессанты при длительном применении вызывают также и вторичные нейропластические изменения путем модификации процессов транскрип­ции и трансляции, задействованных в про­цессах пластичности нейронов. Среди прочего, рецепторы 5-ГTв (рецептор к серотонину - прим. ред.) взаимодейству­ют с кальций связывающим протеином р11, содержание которого возрастает при дли­тельном применении СИОЗС и оказывается сниженным в гистологическом материале поясной коры при постмортальном иссле­довании улиц, страдавших депрессией. Избыточная же экспрессия белка р11 в условиях трансгенной экспериментальной модели обеспечивает формирование антидепрессантного фенотипа, так что индукция СИОЗС продукции кальцийсвязывающего протеина оказалась еще одним механизмом активации серотониновых рецепторов. Кроме этого, длительное применение антидепрессантов активирует фактор транскрипции СREB, который зависим от ряда серотониновых и прочих связанных со стимуляторным С-протеином рецепторов в гиппокампе.

Отдельного упоминания заслуживает су­щественная вариабельность эффективнос­ти антидепрессантов у разных пациентов. Здесь вероятна роль Р-гликопротеина, за­действованного в процессе активного об­ратного транспорта ряда соединений (вклю­чая медикаментозные агенты) через гематоэнцефалический барьер в кровь. Так, у лабораторных мышей с дефицитом гена Р-гликопротеина субстратами последнего является ряд антидепрессантов, включая некоторые СИОЗС, в свете чего полимор­физм данного гена у человека вполне мо­жет отвечать за широту диапазона эффек­тивности медикаментозной терапии депрессии.