Таргетная противоопухолевая терапия

ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
О ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова
С развитием
молекулярной онкологии
принципиально изменился
подход к разработке
новых средств
противоопухолевой
терапии. Благодаря
интенсивным усилиям
учёных, за последние 15 лет
в клиническую практику
были внедрены около двух
десятков специфических
молекулярных
ингибиторов. Ещё более
сотни таргетных
препаратов в настоящий
момент проходят
различные стадии
клинических испытаний.
Введение
Концепция «мишени» была сформулирована в начале прошлого века немец
ким учёным Паулем Эрлихом (Paul Ehrlich, рис. 1) и изначально предназнача
лась для координации исследований, направленных на изобретение антибак
териальных препаратов. Мишень – это фермент (либо другая биологическая
молекула, органелла, физиологическая особенность и т.д.), который присутствует
в патогенном микроорганизме и необходим для жизнеспособности последне
го, но при этом отсутствует в организме пациента. Таким образом, лекарствен
ные препараты, обладающие способностью специфически ингибировать мо
лекулымишени, должны характеризоваться исключительно широким терапев
тическим индексом, а именно демонстрировать высокую антибактериальную
активность при минимуме побочных эффектов. Подобный принцип лежит в
основе действия «классических» противомикробных средств – антибиотиков,
сульфаниламидов и т.д.
Ожидается, что эффективные противоопухолевые агенты будут обладать сход
ными свойствами, т.е. угнетать рост опухолевых клеток и обладать нейтральным
влиянием на нормальные ткани. Главная проблема заключается в том, что биохи
мические отличия между бактерией и человеком неизмеримо выше, чем отличия
между трансформированными и исходными клетками. Именно поэтому концеп
ция «мишени» для «средства против рака» длительное время оставалась лозунгом,
не имеющим предпосылок для реализации. Появление лекарств нового поколе
ния – т.н. таргетных противоопухолевых препаратов – стало возможным лишь в
конце ХХ века, благодаря бурному прогрессу молекулярной онкологии [40].
Рис.1. Paul Ehrlich (1854–1915).Practical oncology
124 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 3 – 2010
Е.Н. Имянитов
Рис.2. Louis Goodman (1906 – 2000; сверху) и Alfred Gilman
(1908 – 1984; снизу).
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МИШЕНИ
Геномная нестабильность
В рамках маркетинга таргетных препаратов культиви
руется мнение, что все предшествующие противорако
вые средства были получены исключительно эмпиричес
ким путём. Это утверждение соответствует действитель
ности лишь отчасти.
Длительное время считалось, что главным отличием
опухолевой клетки от нормальной является способность
к интенсивному делению. Поэтому первые попытки по
иска противораковых агентов были сконцентрированы
на веществах, обладающих выраженным антипролифе
ративным эффектом. Следует подчеркнуть, что даже са
мые ранние этапы терапевтической онкологии не име
ют ничего общего с бессистемным испытанием различ
ных «ядов»  на самом деле, практически все цитостати
ки были разработаны на основе тщательного изучения
биохимических особенностей трансформированных
клеток.
Историю лекарственного лечения рака принято на
чинать с 1942 г., когда американские учёные Louis
Goodman и Alfred Gilman (рис. 2) применили известный
ингибитор лимфопоэза – горчичный газ – для лечения
больного лимфомой и добились временной ремиссии
заболевания. В конце 1940х гг. Sydney Farber (рис. 3) и
Yellapragada SubbaRow (Subbarao) (рис. 4) внедрили в кли
ническую онкологию ингибитор фолиевой кислоты 
Рис.3. Sydney Farber
(1903 – 1973)
Рис.4. Yellapragada
SubbaRow (1895 % 1948)
Рис.5. George Beatson
(1848 – 1933)
Рис. 6. Judah Folkman
(1933 % 2008)
метотрексат. В 1950х гг. появился 5фторурацил – анти
метаболит, использующийся для лечения целого спектра
онкологических заболеваний. Несколько позже в арсе
нал химиотерапевтов вошли производные платины, про
тивоопухолевые антибиотики, ингибиторы микротрубо
чек и т.д. Применение «неспецифических» цитостатиков
позволило несколько увеличить продолжительность жиз
ни пациентов, страдающих злокачественными заболева
ниями молочной железы, толстой кишки, лёгкого; более
того, некоторые разновидности новообразований, на
пример лимфомы и герминогенные опухоли, могут прак
тически полностью излечиваться традиционными схе
мами химиотерапии даже при запущенной стадии забо
левания [4].
Чем же обусловлен эффект цитостатиков, что являет
ся терапевтическим окном? Высокая скорость деления
клеток вряд ли может представляться исключительной
особенностью неоплазм. Многие нормальные клетки
человека  предшественники элементов крови, эпителий
кишечника – делятся значительно быстрее, чем клетки
опухоли. Ключевым отличием опухолевых клеток от нор
мальных, обусловливающим эффект цитостатиков, счи
тается т.н. геномная нестабильность – повышенная чув
ствительность к ДНКповреждающим агентам, связанная
с дефектом репарации ДНК [19, 23]. Именно эта особен
ность опухолевых клеток является мишенью для цито
статической терапии. Современные молекулярнодиагPractical oncology
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 3 – 2010 125
Е.Н. Имянитов
ностические подходы позволяют осуществлять подбор
цитостатиков в зависимости от патогенетического вари
анта геномной нестабильности; так, BRCA1мутирован
ные новообразования демонстрируют выраженный рег
ресс при назначении производных платины, а т.н. мик
росателлитная нестабильность может быть ассоцииро
вана с высокой чувствительностью к иринотекану и ме
тотрексату [2, 26].
Тканеспецифические гормоны
и их рецепторы
Эффекты половых гормонов – эстрогенов у женщин
и андрогенов у мужчин – являются неотъемлемым эле
ментом нормальной жизнедеятельности организма. По
мимо самой очевидной точки приложения – функцио
нирования репродуктивной системы – стероидные гор
моны влияют на деятельность мозга, гомеостаз костной
ткани, свёртывание крови и т.д. Тем не менее, инактива
ция эстроген или андрогензависимого компонента эн
докринной системы совместима с жизнью. К счастью,
наиболее частые опухоли человека – рак молочной же
лезы и рак простаты – демонстрируют определённую
зависимость от стероидных гормонов.
Целесообразность антиэстрогенных мероприятий для
лечения опухолей репродуктивной системы была запо
дозрена более века назад: первое сообщение о положи
тельном эффекте овариэктомии на течение рака молоч
ной железы было опубликовано в 1896 г. британским
хирургом Джорджем Битсоном (George Beatson, рис. 5).
Однако, яичники являются основным источником поло
вых гормонов только у относительно молодых (преме
нопаузальных) женщин. Несмотря на возрастное прекра
щение функции яичников в период менопаузы, продук
ция эстрогенов у пожилых женщин сохраняется на от
носительно высоком уровне. В постменопаузе заметную
физиологическую значимость приобретает внегонадный
биосинтез эстрогенов, который осуществляется преиму
щественно в жировой и мышечной тканях, и, в несколь
ко меньшей степени, в костях, коже, головном мозге и
т.д. [24].
Первый успех в системной эндокринной терапии рака
молочной железы был достигнут несколько случайным
образом. Тамоксифен, один из наиболее широко приме
няемых онкологических препаратов, изначально разра
батывался как контрацептивное средство. К разочарова
нию его создателей, тамоксифен оказался неспособным
контролировать фертильность у женщин. Однако, даль
нейшее изучение его свойств продемонстрировало уди
вительные результаты: выяснилось, что тамоксифен спо
собен оказывать антипролиферативное воздействие на
клетки опухолей молочной железы [16]. Последующее
широкомасштабное клиническое применение тамокси
фена выявило его ограничения, что стимулировало раз
работку новых антиэстрогенных препаратов.
В то время как механизм действия тамоксифена осно
ван на антагонизме с рецептором эстрогенов (ER), суще
ствуют и другие способы прерывания данного пролифе
ративного каскада. Например, препарат Фазлодекс
(Faslodex, Fulvestrant) оказывает прямое разрушающее
воздействие на ER. Другая стратегия заключается в угне
тении синтеза эстрогенов. Ключевым звеном данного
процесса является фермент ароматаза, который осуще
ствляет конверсию андрогенов в эстрогены. Внимание к
этому ферменту как к потенциальной терапевтической
мишени возникло относительно давно, когда выяснилось,
что угнетение ароматазы лежит в основе противоопухо
левого действия аминоглютемида. Однако, аминоглюте
мид, часто именуемый ингибитором ароматазы первого
поколения, не получил широкого распространения вви
ду большого количества выраженных побочных эффек
тов. Ингибиторы ароматазы второго поколения (фадро
зол, форместан) также оказались непригодными для ру
тинного клинического использования. Настоящий успех
пришёл лишь к т.н. третьему поколению ингибиторов
ароматазы, которые начали своё триумфальное продви
жение в онкологическую клинику в начале 1990х гг. В
настоящее время разрешены к клиническому примене
нию три ингибитора ароматазы третьего поколения. Два
препарата, а именно Аримидекс (Arimidex, Anastrozole) и
Фемара (Femara, Letrozole), относятся к классу нестеро
идных («обратимых») ингибиторов. Третье средство, Аро
мазин (Aromasin, Exemestane), является стероидным
(«необратимым») ингибитором упомянутого фермента
и часто классифицируется как инактиватор ароматазы
[10, 15, 25].
Сходные по своей сути подходы применяются при
лечении рака простаты. Главная задача лечебных мероп
риятий – предотвратить воздействие андрогенов на опу
холевую ткань. В отличие от женских половых желёз,
яички сохраняют гормональную продукцию в течение
всей жизни мужчин, поэтому лечебный эффект кастра
ции наблюдается вне зависимости от возраста. Для свя
зывания с рецептором андрогенов применяется препа
рат Касодекс (Casodex) [18].
Киназы
Одной из наиболее универсальных характеристик
процесса злокачественной трансформации является ак
тивация процессов фосфорилирования белков. Поэто
му специфические инактиваторы протеинкиназ пред
ставляют собой самый обширный класс таргетных пре
паратов.
HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2; си
нонимы: ERBB2, neu) является наиболее известной моле
кулоймишенью. Этот онкоген был одновременно иден
тифицирован сразу несколькими исследовательскими
коллективами в середине 1980х гг. [6, 32, 35]. Ген HER2
кодирует рецепторную тирозинкиназу, способную к са
мостоятельной передаче сигналов от мембраны к ядру, а
также к гетеродимеризации с другими белками семей
ства HER (EGFR/HER1, HER2, HER4) [11]. В 1987 г. Dennis
Slamon и соавт. продемонстрировали высокую встречае
мость активации HER2 в карциномах молочной железы
[36]. Воспроизводимость этих наблюдений стала предPractical oncology
126 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 3 – 2010
метом для оживлённой дискуссии на страницах престиж
ного журнала Science [1, 37]; в течение последующих не
скольких лет было установлено, что амплификация и
гиперэкспрессия онкогена HER2 отмечаются примерно
в 2025% опухолей данного органа [12, 38]. Более того,
целый ряд модельных экспериментов представил дока
зательства непосредственного участия онкогена HER2 в
процессах злокачественной трансформации; соответ
ственно, инактивация рецептора HER2 в опухолевых клет
ках сопровождалась частичной реверсией злокачествен
ного фенотипа [41].
На основании убедительных биологических данных
рецептор HER2 был признан перспективной мишенью
для противоопухолевой терапии. Первым препаратом,
созданным для подавления функции HER2 и вошедшим
в онкологическую практику, стало гуманизированное
антитело Герцептин (Herceptin, Trastuzumab). Герцептин
успешно прошёл клинические испытания первой, второй
и третьей фаз и в 1998 г. был рекомендован для лечения
HER2позитивного метастатического рака молочной же
лезы [39]. Последующие исследования были сосредото
чены на операбельных пациентках с РМЖ, получавших
лечение Герцептином после хирургического удаления
опухоли; применение данного препарата сопровожда
лось достоверным улучшением показателей безрецидив
ной выживаемости, поэтому Герцептин был зарегистри
рован в качестве средства адъювантной терапии HER2
ассоциированных карцином молочной железы [14, 30].
Современные тенденции в лечении HER2позитивных
раков включают как разработку новых HER2антагонис
тов, так и расширение спектра показаний для примене
ния HER2ингибиторов. В частности, в арсенале клини
ческих онкологов недавно появился низкомолекулярный
ингибитор тирозинкиназы HER2 – лапатиниб (Тайверб,
Тайкерб); в настоящее время он разрешён для лечения
Герцептинрезистентных РМЖ, а также для комбиниро
ванного применения с ингибиторами ароматазы [31, 34].
В свою очередь, Герцептин успешно прошёл клиничес
кие испытания на больных с HER2позитивным метаста
тическим раком желудка, что стало основанием для мо
дификации стандартов лечения данного заболевания [33].
Помимо HER2, существует несколько десятков киназ,
представляющих интерес для разработки специфичес
ких таргетных препаратов. К некоторым из них – EGFR/
HER1. BCR/ABL, KIT, mTOR, SRC – соответствующие ин
гибиторы уже подобраны и клинически апробированы
(табл. 1).
Ангиогенез
Длительное время опухолевым клеткам приписывалась
полная самодостаточность. Предполагалось, что транс
формированный клон пролиферирует сам по себе, а все
Таблица 1.
Таргетные препараты, внедрённые в стандарты лечения новообразований
Препарат Мишень Заболевания
Мабтера
(Mabthera, Rituximab, Rituxan) CD20 CD20+ неходжкинская лимфома, CD20+ хронический
лимфолейкоз, ревматоидный артрит
Гливек (Gleevec, Imatinib) BCR/ABL, KIT, PDGFR
Ph+ хронический миелолейкоз, Ph+ острый
лимфолейкоз, миелодиспластический синдром с
PDGFR -перестройкой; системный мастоцитоз без
мутации в 816 кодоне гена KIT;
гастроинтестинальные стромальные KIT-позитивные
опухоли; выбухающая дерматофибросаркома
(dermatofibrosarcoma protuberans)
Спрайсел (Sprycel, Dasatinib) BCR/ABL, SRC, LCK, YES, FYN,
KIT, EPHA2, PDGFR-beta
Хронический миелолейкоз, хронический
лимфолейкоз, Ph+ острый лимфолейкоз
Герцептин
(Herceptin, Trastuzumab) HER2 HER2+ рак молочной железы, HER2+ рак желудка
Тайверб
(Tyverb, Tykerb, Lapatinib) HER2, EGFR HER2+ рак молочной железы
Иресса (Iressa, Gefitinib),
Тарцева (Tarceva, Erlotinib) EGFR Немелкоклеточный рак лёгкого (с мутацией в гене
EGFR), рак поджелудочной железы
Эрбитукс (Erbitux, Cetuximab),
Вектибикс (Vectibix,
Panitumumab)
EGFR Рак толстой кишки без мутации в гене KRAS, опухоли
головы и шеи
Авастин (Avastin, Bevacizumab) VEGF
Рак толстой кишки, неплоскоклеточный
немелкоклеточный рак лёгкого, рак молочной железы,
рак почки, глиобластома
Сутент (Sutent, Sunitinib) PDGFR, VEGFR1, VEGFR2,
VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R, RET
Рак почки, гастроинтестинальные стромальные
опухоли
Нексавар (Nexavar, Sorafenib)
BRAF, CRAF, KIT, FLT-3, RET,
VEGFR1,
VEGFR2, VEGFR3, PDGFR-beta
Рак почки, рак печени
Вотриент (Votrient, Pazopanib)
VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3,
PDGFR-alpha, PDGFR-beta,
FGFR1, FGFR3, KIT, ITK, LCK,
FMS
Рак почки
Торизел (Torisel, Temsirolimus) mTOR Рак почки
Афинитор (Afinitor, Everolimus) mTOR Рак почки

Е.Н. ИмянитовPractical oncology
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 3 – 2010 127
остальные элементы опухоли – строма, сосуды, фиброб
ласты – являются лишь пассивными вспомогательными
компонентами. Изменение этих представлений связано
с именем выдающегося американского учёного Judah
Folkman (рис. 6), который умудрялся совмещать повсед
невную работу врачахирурга с основополагающими,
фундаментальными исследованиями в области экспери
ментальной онкологии. Judah Folkman предположил и
экспериментально доказал, что опухолевые клетки мо
гут сформировать клинически распознаваемое новооб
разование лишь в том случае, если они продуцируют
факторы неоангиогенеза. Таким образом, формирование
сосудистой сети опухоли происходит не само по себе, а
за счёт активных, управляемых трансформированными
клетками биологических процессов.
К настоящему времени идентифицированы десятки
факторов, провоцирующих или, наоборот, ингибирую
щих ангиогенез. Примечательно, что разработка анти
ангиогенных препаратов считается одним из самых пер
спективных направлений в онкологии. Дело в том, что
во взрослом организме практически не происходит фор
мирования новых сосудов (исключение составляют по
сттравматическая регенерация тканей и некоторые про
цессы, связанные с репродуктивным циклом у женщин).
Предполагается, что антиангиогенные препараты долж
ны обладать прекрасным терапевтическим индексом, т.е.
эффективно тормозить рост опухолевой массы без ка
кихлибо побочных воздействий на организм [17].
Наибольшую известность среди антиангиогенных
препаратов получил Авастин (Avastin, Bevacizumab) – гу
манизированное моноклональное антитело, способное
связывать фактор роста эндотелия (Vascular Endothelial
Growth Factor, VEGF). Интересно, что Авастин демонст
рирует клинический эффект преимущественно в комби
нации с другими противоопухолевыми препаратами;
единственным заболеванием, при котором данное анти
тело применяется в качестве монотерапии, является гли
областома (табл. 1). Эффект Авастина связывают с т.н.
«нормализацией» кровотока, вызванной уничтожением
незрелых, беспорядочно расположенных капиллярных
сетей; в результате этого процесса улучшается доставка
цитостатиков в опухолевые клетки [9]. Помимо Авасти
на, к ингибиторам ангиогенеза относят мультитаргетные
ингибиторы Сутент, Нексавар и Вотриент (табл. 1).
Другие мишени
Спектр потенциальных мишеней и разработанных к
ним таргетных препаратов достаточно разнообразен.

Вызывают интерес работы, направленные на создание
ингибиторов фарнезилтрансфераз. Фарнезилтрансфера
зы участвуют в транспорте многих онкогенных молекул.
Предполается, что вмешательство в данный процесс мо
жет замедлить опухолевый рост. Определённые надеж
ды связываются со специфической инактивацией метал
лопротеиназ; ожидается, что угнетение последних может
замедлить процессы инвазии и метастазирования. Пер
вые клинические испытания ингибиторов металлопро
теиназ были приостановлены вследствие низкой кли
нической эффективности и высокой токсичности испы
тываемых препаратов, однако многие специалисты на
деются, что новые средства данной группы продемонст
рируют более благоприятные результаты. Большой ин
терес вызывает разработка ингибиторов циклооксигена
зы2 (COX2) – т.н. коксибов. Помимо противовоспали
тельного эффекта, коксибы могут обладать заметным
противоопухолевым действием. Один из препаратов этой
группы, Целекоксиб (Celecoxib), уже применяется для
лечения наследственного полипоза толстой кишки. Пред
полагается, что COX2 ингибиторы могут оказаться по
лезными для потенцирования эффекта химио и радио
терапии. Заметным успехом завершились первые клини
ческие испытания специфических ингибиторов поли
АДФрибозполимеразы (рoly (ADPribose) polymerase,
PARP) – фермента, участвующего в репарации ДНК [5, 7,
8, 23].
МУТИРОВАННЫЕ МИШЕНИ
Одно из самых интересных открытий уходящего де
сятилетия – неожиданное обнаружение мутаций в гене
рецептора эпидермального фактора роста (Epidermal
Growth Factor Receptor, EGFR), обусловливающих фено
менальную эффективность ингибиторов данного рецеп
тора, Ирессы (Iressa, Gefitinib) и Тарцевы (Tarceva,
Erlotinib) при лечении немелкоклеточного рака лёгкого.
История обнаружения EGFRмутаций в большей степе
ни связана с Ирессой, которая вошла в клинические ис
следования чуть раньше Тарцевы и продемонстрировала
обнадёживающие результаты во второй фазе испыта
ний. Однако, дальнейшее широкомасштабное использо
вание Ирессы сопровождалось преимущественно разо
чарованиями, связанными с редкостью проявления ле
чебного эффекта. Ситуация стала принимать скандаль
ный оттенок, что нашло своё отражение на страницах
престижного журнала Lancet Oncology [3]. Однако, в то
время как начальные представления о высокой частоте
положительных эффектов Ирессы подверглись пересмот
ру, сам факт существования эпизодических, но тем не
менее ярко выраженных регрессий новообразований, не
вызывал сомнения. Загадка разрешилась достаточно
быстро: анализ нуклеотидной последовательности гена
EGFR, проведённый тремя независимыми исследователь
скими коллективами, установил, что опухоли лёгких, ха
рактеризующиеся чувствительностью к Ирессе или Тар
цеве, содержат мутированную форму данного рецепто
ра [22, 28, 29]. После долгих бюрократических проволо
чек, в 2009 г. тест на мутацию EGFR был рекомендован к
клиническому применению в Европе. Примечательно, что
отбор больных на терапию низкомолекулярными инги
биторами на основе EGFRтестирования стал практико
ваться у нас в Институте раньше, чем в Европе и США, и
продемонстрировал беспрецедентно хорошие клиничес
кие результаты [13, 20, 27].
Результаты клинических испытаний Ирессы и Тарце
вы привели к принципиальному пересмотру концепций
Е.Н. ИмянитовPractical oncology
128 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 3 – 2010
Е.Н. Имянитов
поиска новых опухолевых мишеней и соответствующих
таргетных препаратов. В течение 1990х гг. доминирова
ли представления, в соответствии с которыми основной
акцент ставился на идентификацию тех молекул, кото
рые экспрессируются в опухоли, но не представлены в
нормальных тканях. Опыт применения низкомолекуляр
ных ингибиторов EGFR, а также некоторых других пре
паратов (например, Гливека), свидетельствует о том, что
наибольшей привлекательностью могут обладать те мо
лекулы, которые демонстрируют не столько количествен
ные, сколько качественные, конформационные различия
между нормальными и трансформированными клетка
ми. Иными словами, наилучшими мишенями представ
ляются не столько гиперэкспрессированные, сколько
мутированные белки. Систематический поиск интраген
ных мутаций в опухолевой ДНК может стать новой стра
ницей в стратегии создания специфических средств ле
чения рака.
Химическая структура таргетных
препаратов: антитела и малые
молекулы
По своей химической структуре таргетные средства
подразделяют на антитела и т.н. «малые молекулы» (низ
комолекулярные ингибиторы). Процедура получения
антител всегда подразумевает иммунизацию какоголибо
животного, как правило, мыши. Bлимофоциты, получен
ные от иммунизируемой мыши, иммортализуются по
средством слияния с бессмертными клетками – клетка
ми миеломы – и рассеваются на лабораторных планше
тах по индивидуальным лункам. Для широкомасштабно
го производства отбирается наилучший клон, произво
дящий наиболее пригодные (терапевтически активные)
антитела. «Чистые» мышиные антитела отторгаются им
мунной системой человека, поэтому для преодоления
реакций межвидовой несовместимости осуществляются
генноинженерные манипуляции. В одном из техноло
гических подходов активный (противоопухолевый) эпи
топ мышиных антител вырезается и вставляется в «кар
кас» человеческого иммуноглобулина; в зависимости от
размера мышиного и человеческого фрагментов такие
антитела называют химерными или гуманизированны
ми. Альтернативной технологией является использова
ние трансгенных мышей, у которых весь локус генов
иммунного ответа заменён гомологичным фрагментом
человека – такие животные изначально продуцируют
человеческие антитела, не требующие дальнейших пре
образований [42].
Низкомолекулярные ингибиторы киназ представляют
собой аналоги АТФ, которые связываются с каталитичес
ким центром белкамишени и препятствуют взаимодей
ствию фермента с источником фосфатных групп  эндо
генным АТФ [21]. Сравнительная характеристика анти
тел и малых молекул представлена в табл. 2.
Заключение
С развитием молекулярной онкологии принципиаль
но изменился подход к разработке новых средств про
тивоопухолевой терапии. В качестве мишеней стали вы
бираться молекулы, специфические для опухолевых кле
ток, и участвующие в процессе поддержания злокаче
ственного фенотипа. Разработка ингибиторов к данным
мишеням приняла абсолютно целенаправленный, запла
нированный, предсказуемый характер. Благодаря интен
сивным усилиям учёных, за последние 15 лет в клини
ческую практику были внедрены около двух десятков
специфических молекулярных ингибиторов (Табл. 1).
Ещё более сотни таргетных препаратов в настоящий
момент проходят различные стадии клинических испы
таний.
Благодарности
Данная работа выполнена при поддержке грантов
Министерства образования и науки Российской Федера
ции (№ 02.740.11.0780) и Правительства Москвы (№ 15/
10ГенМ).
Таблица 2.
Антитела и “малые молекулы”
Антитела Малые молекулы
Продукт природного происхождения Продукт химического синтеза
Очень высокая специфичность Умеренная специфичность («мультитаргетные препараты»)
Не проникают внутрь клетки (мишени: рецепторы) Проникают внутрь клетки (широкий спектр мишеней)
Не проникают через гематоэнцефалический барьер Проникают в ЦНС (профилактика и лечение метастазов в мозг)
Внутривенное введение Пероральное введение
Высокая стоимость производства Умеренная стоимость производства

Список литературы
1. Ali I.U., Campbell G., Lidereau R., Callahan R. Amplification of cerbB2 and aggressive human breast tumors? // Science.
– 1988. – Vol.240. – Р.17956.
2. Bertagnolli M.M., Niedzwiecki D., Compton C.C., Hahn H.P., Hall M., Damas B., Jewell S.D., Mayer R.J., Goldberg R.M., Saltz L.B.,
Warren R.S., Redston M. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil,
and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803 // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol.27. –
P.18141821.
3. Burton A. What went wrong with Iressa? // Lancet Oncol. – 2002. – Vol.3. – Р.708.Practical oncology
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 11, № 3 – 2010 129
4. Chabner B.A., Roberts T.G. Jr. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer // Nat Rev Cancer. – 2005. – Vol.5. – P.6572.
5. Chakraborti A.K., Garg S.K., Kumar R., Motiwala H.F., Jadhavar P.S. Progress in COX2 inhibitors: a journey so far // Curr.
Med. Chem. – 2010. – Vol.17. – Р.15631593.
6. Coussens L., YangFeng T.L., Liao Y.C., Chen E., Gray A., McGrath J., Seeburg P.H., Libermann T.A., Schlessinger J., Francke U.,
Levinson A., Ullrich A: Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with
neu oncogene // Science. – 1985. – Vol.230. – P.11321139.
7. de Bono J.S., Tolcher A.W., Rowinsky E.K. Farnesyltransferase inhibitors and their potential in the treatment of breast
carcinoma // Semin. Oncol. – 2003. – Vol.30 (5 Suppl. 16). – P.7992.
8. Dormán G., Cseh S., Hajdú I., Barna L., Kуnya D., Kupai K., Kovács L., Ferdinandy P. Matrix metalloproteinase inhibitors: a
critical appraisal of design principles and proposed therapeutic utility // Drugs. – 2010. – Vol.70. – P.949964.
9. Grothey A., Galanis E. Targeting angiogenesis: progress with antiVEGF treatment with large molecules // Nat. Rev. Clin.
Oncol. – 2009. – Vol.6. – 507518.
10. Hiscox S., Davies E.L., BarrettLee P. Aromatase inhibitors in breast cancer // Maturitas. – 2009. – Vol.63. – Р.275279.
11. Hudis C.A. Trastuzumab—mechanism of action and use in clinical practice // N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol.357. – P.3951.
12. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M., Nikoforova I.F., Pluzhnikova G.F., Knyazev P.G. Amplification of HER2(erbB
2/neu) oncogene as the most significant prognostic factor in a group of Russian breast cancer patients // Neoplasma. – 1993.
Vol.40. – P.3539.
13. Iyevleva A.G., Novik A.V., Moiseyenko V.M., Imyanitov E.N. EGFR mutation in kidney carcinoma confers sensitivity to
gefitinib treatment: a case report // Urol. Oncol. – 2009. – Vol.27. – P.548550.
14. Joensuu H., KellokumpuLehtinen P.L., Bono P., Alanko T., Kataja V., Asola R., Utriainen T., Kokko R., Hemminki A., Tarkkanen
M., TurpeenniemiHujanen T., Jyrkkiц S., Flander M., Helle L, Ingalsuo S., Johansson K., Jддskelдinen A.S., Pajunen M., Rauhala M.,
KalevaKerola J., Salminen T., Leinonen M., Elomaa I., Isola J. FinHer Study Investigators. Adjuvant docetaxel or vinorelbine
with or without trastuzumab for breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2006. Vol.354. – P.809820.
15. Johnston S.R. New strategies in estrogen receptorpositive breast cancer // Clin. Cancer. Res. – 2010. – Vol.16. – P.1979
1987.
16. Jordan V.C. Tamoxifen: catalyst for the change to targeted therapy // Europ. J. Cancer. – 2008. – Vol.44. – P.3038.
17. Kerbel R.S. Tumor angiogenesis // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol.358. – P.20392049.
18. Knudsen K.E., Scher H.I. Starving the addiction: new opportunities for durable suppression of AR signaling in prostate
cancer // Clin. Cancer. Res. – 2009. – Vol.15. – P.47924798.
19. Lengauer C., Kinzler K.W., Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers // Nature. – 1998 – Vol.396. – P.6439.
20. Levchenko E.V., Moiseyenko V.M., Matsko D.E., Iyevleva A.G., Ivantsov A.O., Yargnian S.M., Anisimov V.V., Semionov I.I., Imyanitov
E.N. Downstaging of EGFR mutationpositive advanced lung carcinoma with gefitinib followed by surgical intervention:
followup of two cases // Onkologie. – 2009. – Vol.32. – P.674677.
21. Levitzki A., Mishani E. Tyrphostins and other tyrosine kinase inhibitors // Annu Rev Biochem. – 2006. – Vol..75. – P.93
109.
22. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R., Gurubhagavatula S., Okimoto R.A., Brannigan B.W., Harris P.L., Haserlat S.M., Supko J.G.,
Haluska F.G., Louis D.N., Christiani D.C., Settleman J., Haber D.A. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor
underlying responsiveness of nonsmallcell lung cancer to gefitinib // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol.350. – P.21292139.
23. Martin S.A., Hewish M., Lord C.J., Ashworth A. Genomic instability and the selection of treatments for cancer // J. Pathol.
– 2010. – Vol.220. – P.281289.
24. Miller W.R. Biological rationale for endocrine therapy in breast cancer // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004.
– Vol.18. – P.132.
25. Miller W.R., Bartlett J.M., Canney P., Verrill M. Hormonal therapy for postmenopausal breast cancer: the science of sequencing
// Breast. Cancer. Res. Treat. – 2007. – Vol.103. – P.14960.
26. Moiseyenko V.M., Protsenko S.A., Brezhnev N.V., Maximov S.Y., Gershveld E.D., Hudyakova M.A., Lobeiko O.S., Gergova M.M.,
Krzhivitskiy P.I., Semionov I.I., Matsko D.E., Iyevleva A.G., Sokolenko A.P., Sherina N.Y., Kuligina E.Sh., Suspitsin E.N., Togo A.V.,
Imyanitov E.N. High sensitivity of BRCA1associated tumors to cisplatin monotherapy: report of two cases // Cancer Genet
Cytogenet. – 2010. – Vol.197. – P.9194.
27. Moiseyenko V.M., Procenko S.A., Levchenko E.V., Barchuk A.S., Moiseyenko F.V., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V., Togo A.V.,
Semionov I.I., Ivantsov A.O., Matsko D.E., Imyanitov E.N. High efficacy of firstline gefitinib in nonAsian patients with EGFR
mutated lung adenocarcinoma // Onkologie. – 2010. – Vol.33. – P.231238.
28. Paez J.G., Jдnne P.A., Lee J.C., Tracy S., Greulich H., Gabriel S., Herman P., Kaye F.J., Lindeman N., Boggon T.J., Naoki K., Sasaki
H., Fujii Y., Eck M.J., Sellers W.R., Johnson B.E., Meyerson M. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to
gefitinib therapy // Science. – 2004. – Vol.304. – P.14971500.
29. Pao W., Miller V., Zakowski M., Doherty J., Politi K., Sarkaria I., Singh B., Heelan R., Rusch V., Fulton L., Mardis E., Kupfer D.,
Wilson R., Kris M., Varmus H. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from «never smokers» and are associated
with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2004. – Vol.101. – P.1330613311.
Е.Н. ИмянитовPractical oncology
130 ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ •Т. 11, № 3 – 2010
30. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J., Suman V.J., Geyer C.E. Jr, Davidson N.E., TanChiu E., Martino S., Paik S., Kaufman P.A.,
Swain S.M., Pisansky T.M., Fehrenbacher L., Kutteh L.A., Vogel V.G., Visscher D.W., Yothers G., Jenkins R.B., Brown A.M., Dakhil S.R.,
Mamounas E.P., Lingle W.L., Klein P.M., Ingle J.N., Wolmark N. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2
positive breast cancer // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol.353. – P.16731684.
31. Ryan Q., Ibrahim A., Cohen M.H., Johnson J., Ko C.W., Sridhara R., Justice R., Pazdur R. FDA drug approval summary:
lapatinib in combination with capecitabine for previously treated metastatic breast cancer that overexpresses HER2 //
Oncologist. – 2008. – Vol.13. – P.11141119.
32. Schechter A.L., Stern D.F., Vaidyanathan L., Decker S.J., Drebin J.A., Greene M.I., Weinberg R.A. The neu oncogene: an erb
Brelated gene encoding a 185,000Mr tumour antigen // Nature. – 1984. – Vol.312 – 513516.
33. SchneiderMerck T., Trepel M. Lapatinib // Recent Results Cancer Res. – 2010. – Vol.184. – P.4559.
34. Schwartzberg L.S., Franco S.X., Florance A., O’Rourke L., Maltzman J., Johnston S. Lapatinib plus letrozole as firstline
therapy for HER2+ hormone receptorpositive metastatic breast cancer // Oncologist. – 2010. – Vol.15. – P.122129.
35. Semba K., Kamata N., Toyoshima K., Yamamoto T. A verbBrelated protooncogene, cerbB2, is distinct from the cerbB
1/epidermal growth factorreceptor gene and is amplified in a human salivary gland adenocarcinoma // Proc. Natl. Acad. Sci
USA. – 1985. – Vol.82. – P.64976501.
36. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Human breast cancer: correlation of relapse and
survival with amplification of the HER2/neu oncogene // Science. – 1987. – Vol.235. – P.177182.
37. Slamon D.J., Clark G.M. Amplification of cerbB2 and aggressive human breast tumors? // Science. – 1988. – Vol.240. –
P.17961798.
38. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A., Holt J.A., Wong S.G., Keith D.E., Levin W.J., Stuart S.G., Udove J., Ullrich A., Press M.F.
Studies of the HER2/neu protooncogene in human breast and ovarian cancer // Science. – 1989. – Vol.244. – P.707712.
39. Slamon D.J., LeylandJones B., Shak S., Fuchs H., Paton V., Bajamonde A., Fleming T., Eiermann W., Wolter J., Pegram M.,
Baselga J., Norton L. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2 // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol.344. – P.783792.
40. Strebhardt K., Ullrich A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress // Nat. Rev. Cancer. – 2008. – Vol.8. –
P.473480.
41. Wada T., Myers J.N., Kokai Y., Brown V.I., Hamuro J., LeVea C.M., Greene M.I. Antireceptor antibodies reverse the phenotype
of cells transformed by two interacting protooncogene encoded receptor proteins // Oncogene. – 1990. – Vol.5. – P.489
495.
42. Yang X.D., Jia X.C., Corvalan J.R., Wang P., Davis C.G.. Development of ABXEGF, a fully human antiEGF receptor monoclonal
antibody, for cancer therapy // Crit. Rev. Oncol. Hematol. – 2001. – Vol.38. – Р.1723.